新药介绍
2005年第02期__ _ 总第02期
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萘 夫 西 林 钠 (欣轻三)
___ 萘夫西林钠为全新一代耐酸、耐酶青霉素类广谱抗菌药。最早是由意大利和美国Interchem公司生产。因其具有敏感细菌杀菌力强、毒性极低、超强耐药等优点，在国外被誉为“最被认可的”抗菌药物，在发达国际及世界范围内均有广泛应用。因本药性状不够稳定，易吸潮，制造工艺复杂，国内一直无法生产。近期由华北制药集团与各大科研院校联合研制，使本品生产工艺达国外同等水平。在国内具有极高的临床推广实用价值。
【药理毒理】
___ 本品系耐酸、耐酶的半合成青霉素，对酸稳定，可口服，亦可肠胃外给药；且对青霉素酶稳定，本品对生产青霉素酶或因其他原因对青霉素G耐药的葡萄菌有特效，对溶血性链球菌、草绿色链球菌有特效。对溶血性链球菌、草绿色链球菌以及肺炎双球菌等革兰氏阳性菌具有显著的抑菌和杀菌作用。本品对青霉素敏感及耐药的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为0.4和0.48ug/ml，对肺炎双球菌、草绿色链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌的最低抑菌浓度分别为0.02、0.4 、0.8和3.1ug/ml。
【药代动力学】
___ 肌肉注射本品0.5克，半小时后血清浓度达高峰，为7.93ug/ml；正常人口服本品1克后，1小时内血药浓度可达高峰，约为14.34ug/ml，口服丙璜舒可使血浓度提高一倍。本品血清半衰期1.5小时以上。本品组织分布广泛，有效药物浓度集中在胆、肾、肺、心、肠和肝中；以小肠、肝、肾中浓度最高，在脑脊液中含量较低；肌注本品1.5g后，在发炎的膝关节的滑液中可到达治疗浓度；胆汁中维持高浓度，静脉注射后4小时内，计量的93% 出现在胆汁中；本品在肠中有很好的重吸收度。本品主要通过胆汁和尿排泄，肌注和口服本品6小时后，尿中排了给药量的14%和7%，第三天有18—19%由尿中排出，第八天尿中排出的总量分别为给药量的21%和19.4%；不论口服和肌注，在12小时内，给药量的10%由粪便中排出，到第八天，粪便中排出的总量约达50%，缓慢的尿排泄和长时间的胆汁排泄可能是本品维持持久有效的杀菌浓度的主要原因。本品血清蛋白结合率较高，但对其抗菌作用影响不大。
欣轻三抗菌作用原理：
___ 1、干扰敏感细菌细胞壁粘肽的合成
细菌细胞与哺乳类动物细胞的主要不同点之一，为细菌具有细胞壁，革兰氏阳性菌体内的渗透压极高，可达5—25个大气压，但由于存在坚厚的细胞壁，能抗御胞内的高渗压，而保持其形态结构，且不能受周围低渗压环境的影响，并能在其中生长繁殖。
__ 革兰氏阳性菌细胞壁的主要结构为粘肽（Mucopeptide，也称肽多糖Peptedoglycan），约占细胞壁的50—80%，革兰氏阴性菌细胞壁粘肽约占10%。粘肽的结构是由多糖链与肽链交叉连接的网状结构物质，在转肽酶的催化下，构成网状的粘肽聚合物。
___ 欣轻三的β-内酰胺环结构与粘肽结构中的D-丙胺酰-D-丙氨酸结构相似，能选择性地争夺转肽酶，使形成交叉连接的转肽作用不能进行，细胞壁粘肽合成受阻，造成细胞壁缺损，细菌细胞失去保护屏障，低渗环境中大量水份渗入菌体内，使细菌肿胀、变形、破裂而死亡。由此可说明：1、欣轻三对于处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，故称繁殖期杀菌剂。2、哺乳动物无细胞壁结构，故对人类毒性极小。
___ 2、细菌胞浆膜上有一类特殊蛋白质（酶），是β—内酰胺类抗生素作用的靶蛋白-青霉素结合蛋白（PBPs）,它们系参与细菌细胞代谢的各种酶类，欣轻三与靶蛋白—青霉素结合蛋白结合，抑制敏感细菌的代谢酶，干扰破坏菌体，造成细菌变形，甚至溶解死亡。
欣轻三的结构及抗耐药机制:
___ 由于青霉素长期大量应用于临床，金葡菌对其高度抗药菌日益增多。抗药性产生机制：（1）细菌产生水解酶β—内酰胺酶，催化β—内酰胺键水解为青霉噻唑酸而失活。（2）经药物诱导产生能与β—内酰胺类结合的酶类，与药物结合而成无抗菌活性的化合物。（3）β—内酰胺类与PBPs的结合减少，或产生新的PBPs使其失去靶位。
___ 欣轻三结构中的R侧链为乙氧萘基团，此基团形成空间位障，以保护β—内酰胺环，是其不易被酶、酸所破坏，从而使敏感细菌不会对其产生耐药性。
抗菌谱及临床应用现状
___ 1、治疗近葡菌感染
___ 欣轻三对产生青霉素酶或因其他原因对青霉素耐药的葡萄菌有特效，主要用于金葡菌感染引起的脓肿、痈、蜂窝织炎、骨髓炎、肺炎、脑膜炎、胆道感染、菌血症、败血症、化脓性疾病等。