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Bim转位至线粒体介导Gadd45a诱发的细胞凋亡
童彤,姬峻芳,高华,詹启敏
(中国医学科学院中国协和医科大学 肿瘤医院肿瘤研究所
分子肿瘤学国家重点实验室,100021,北京)
目的:通过Gadd45a可诱导表达研究其导致生长抑制和细胞凋亡的相关机制.
方法:构建四环素调节的Gadd45a可诱导表达Hela细胞系,检测Gadd45a表达对细胞生长,细胞凋亡的影响以及各种线粒体凋亡相关蛋白的表达及定位改变情况.免疫共沉淀检测Gadd45a与EF-1α的相互作用及EF-1α在Gadd45a蛋白上的作用位点.并观察Gadd45a与EF-1α的相互作用对微管聚合的影响及其在Gadd45a调控细胞生长及凋亡中的地位.
结果:在Gadd45a可诱导表达Hela细胞系中,撤除四环素,Gadd45a表达升高,细胞生长受到抑制,有线粒体途径的细胞凋亡发生.表达的Gadd45a与EF-1α结合,使EF-1α稳定微管聚合的作用受到抑制,微管稳定性的破坏使Bim蛋白由细胞骨架解离并转位至线粒体,最终细胞色素C释放,激发凋亡.进一步发现EF-1α在Gadd45a蛋白上的作用位点位于Gadd45a蛋白序列的约第66位到第85位氨基酸之间,该结合位点对于Gadd45a诱导细胞生长抑制和凋亡是必需的.
结论:p53功能异常的情况下,Gadd45a诱导Hela细胞凋亡可能机制为: Gadd45a结合EF-1α蛋白,抑制其稳定微管聚合的作用,Bim蛋白得以由细胞骨架解离并转位于线粒体,导致细胞色素C释放,激发线粒体凋亡途径.这提示细胞受到损伤后细胞骨架稳定性的改变在细胞凋亡发生过程中起重要作用.
关键词:Gadd45a 凋亡 EF-1α Bim 微管
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