一章 药理学 是研究药物防治疾病的一门科学.主要研究药物与机体的相互作用规律,即研究药物对机体的作用(药效学)及机体对药物的作用(药物动力学)的基本规律. 药物对机体的作用(药效学) 机体对药物的作用(药动学) 影响药物作用的因素 药物对机体的作用(药效学): 一、兴奋作用与抑制作用:使机体功能增强的作用称为兴奋作用;使机体功能减弱的作用称为抑制作用. 二、局部作用与吸收作用:药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称为局部作用;当药物吸收入血流后所出现的作用称为吸收作用. 三、直接作用与间接作用:药物对所接触的组织器官直接产生的作用称为直接作用;由直接作用所引起其它器官的效应称为间接作用. 四、药物作用的选择性:药物吸收后对某组织器官产生明显的作用,而对其它组织器官作用很弱或几无作用,这种作用称为选择性作用. 五、防治作用与不良反应:与防治疾病目的有关的作用称为防治作用.与防治目的无关甚至有害的的作用称为不良反应,其中包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等. 副作用:指药物在治疗量时,引起的与防治疾病的目的无关甚至有害、但对组织器官无损害的作用.毒性反应:指药物过量或久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用.过敏反应又称变态反应:是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应.这种反应与特异质有关,与药物的剂量无关.继发反应:是继发于治疗作用所出现的不良反应.习惯性:是指长期用药停药后有继续用药的欲望.成瘾性:是指长期用药停药后有戒断症状. 六、药物作用的机理:1、改变理化环境;2、酶促或酶抑作用;3、对代谢影响;4、影响细胞膜的通透性;5、影响活性物质释放;6、作用于受体. 机体对药物的作用(药动学): 一、生物膜的基本结构:细胞膜和亚细胞膜(线粒体膜、微粒体、细胞核膜、小囊泡膜)总称为生物膜.生物膜主要由蛋白质(60-75%)与不连续的脂质双分子层(25-40%,主要是磷脂)所组成.蛋白质分布在脂质层的两侧,有些则嵌入膜内部.膜上有膜孔(直径约8?)及特殊转运系统.由于生物膜主要由脂质构成,故脂溶性药物易通过;由于具有膜孔,所以水及水溶性、非极性小分子药物也能通过;由于有特殊的转运系统,所以水溶性大分子物质也能选择性地通过生物膜. 二、药物转运: (一)被动转运(简单扩散):药物经膜孔扩散和脂溶扩散通过生物膜.特点:由高浓度向低浓度扩散,直至膜两侧浓度相等(动态平衡);不需酶,不耗能;无饱和现象,也不受其它转运物质抑制;多属外源性物质的转运方式.被动转运包括膜孔扩散和脂溶扩散.膜孔扩散(滤过):膜孔直径约8?(埃,1?=10-10米),直径<8?或分子量<100的水溶性小分子物质均易通过膜孔扩散.脂溶扩散:即非离子扩散,细胞膜具有类脂结构,脂溶性药物可溶于类脂质透过细胞膜,药物的脂溶性越大越易扩散.扩散速度取决于膜两侧药物浓度梯度及药物在膜内的溶解度.受药物解离度的影响也很大.药物离解成阴、阳离子后,极性增加,脂溶性下降,难穿透类脂质屏障. (二)特殊转运:主要包括主动转运和易化扩散.主动转运又名"上坡"转运:特点:是一种载体转运,靠酶促,耗能;可逆浓度梯度透过细胞膜;两种药物转运机制相同时,可出现竞争性抑制;有饱和现象;多属内源性代谢物质的转运方式.易化扩散:是通过镶嵌在细胞膜上的多肽蛋白质来进行的.药物与膜蛋白外侧亚单位(载体)结合后,引起该蛋白质构型改变,将药物甩向内侧,再由该蛋白质的内侧亚单位通过构型变化,进一步把药物甩入细胞内.与主动转运不同之处是顺浓度梯度,不需酶促,不耗能;所需载体在药物浓度高时可被饱和,转运系统可被某些物质抑制或竞争. 三、药物的体内过程:即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程,包括吸收、分布、代谢和排泄等过程.其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运.代谢属于化学变化亦称转化.机体对药物作用的过程,表现为体内药物浓度随时间变化的规律.药物动力学是研究药物体内过程规律,特别是研究血药浓度随时间而变化的规律. (一)吸收:药物从给药部位进入血循环称为吸收.影响吸收的因素主要有: 1、给药途径:吸收速度:吸入>舌下>肌注>皮下>直肠>口服>皮肤. 2、药物性质:(1)脂溶性:脂溶性越大,吸收越快;(2)水溶性:易溶于水的药物易吸收;(3)离解度:不解离部分脂溶性较大,易吸收;而解离部分,由于带有极性,脂溶性低,难以吸收.. 口服药物被吸收进入体循环的比率,即给药量与吸收量的比率称为生物利用度(或生物可用度). (二)分布:影响药物分布的主要因素有: 1、药物的性质:脂溶性大分布到组织器官的速度快. 2、药物与组织的亲和力:有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力.药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关. 3、药物与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合率:结合率大小与疗效有关.结合后:(1)无活性;(2)不易透过毛细血管壁,影响分布和作用;(3)结合型药物分子量大,不易从肾小球滤过,也不受生物转化的影响;因此在体内的作用时间也延长. 4、血流量大小:脑、心肝、肾等组织器官血管丰富,血流量大,药物浓度较高,有利于发挥作用,也易引起这些组织器官损害. 5、特殊屏障:血脑屏障是血液与脑组织之间的屏障,极性小而脂溶性大的药物较易通过,对极性大而脂溶性小的药物则难以通过. (三)代谢(生物转化):药物代谢的主要器官是肝脏.也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘. 1、药物代谢(转化)酶:(1)肝微粒体药酶:药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶.其中最主要的是混合功能氧化酶系,其由三部分组成:血红蛋白类,包括细胞色素P-450及细胞色素b5;黄素蛋白类,包括还原型辅酶Ⅱ-细胞色素C还原酶(或称还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450还原酶)及还原型辅酶I-细胞色素b5还原酶,是电子传递的载体;脂类,主要是磷脂酰胆碱,功能尚不清楚.此三部分共同构成电子传递体系,使用使药物氧化,三者缺一,药物代谢就不能完成.(2)细胞浆酶系:包括醇脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶等.一些药物经微粒体药酶氧化生成醇或醛后,再继续由醇脱氢酶和醛氧化酶代谢.(3)线粒体酶:包括单胺氧化酶、脂环族芳香化酶等.单胺氧化酶能使各种内源性单胺类(多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺等)和外源性的胺类(乳酪或酵母中的酪胺等)氧化脱氨生成醛,再进一步氧化灭活.(4)血浆酶系:包括单胺氧化酶、儿茶酚胺氧位甲基转移酶、酰胺酶及假胆碱酯酶等.前二者可氧化血浆中内源性或外源性单胺类物质.(5)肠道菌丛酶系:能将某些营养物质变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质,肠道菌大量繁殖,产胺过多,可能诱发严重肝功不良者的昏迷,故临床上口服新霉素的目的是杀灭肠道菌丛减少胺类生成,从而减轻肝昏迷. 2、代谢(转化)类型:可分两类.第一类包括氧化、还原及水解过程;第二类为结合过程,第一类转化产物再经与体内某些代谢物结合,产物一般水溶性加大,利于排泄.(1)第一阶段反应(第一类型):氧化、还原及水解等.氧化,如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氢及N-氧化等;还原,如硝基还原成氨基(-NH2).(2)第二阶段反应(第二类型):即结合反应,使药失效,随尿排出.含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物;硫酸可与酚类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯;N-甲转移酶使伯胺、肿胺及叔胺甲基化,以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供应体;磺胺类及芳香族氨基等在乙酰辅酶A参与下乙酰化. 3、药物代谢的意义:(1)解毒,绝大多数药物通过代谢后失去药理活性,称为解毒.肝药酶活性低时,应用主要在肝灭活的药物时要特别慎重.(2)活化,少数药物经代谢变化后效力反而增强,称为活化. 4、药酶的诱导剂和抑制剂:某些药物可促进药酶对其的降解,又可促进其它药物的药酶的降解作用,长期服用可产生耐受性.有些药物能抑制药酶的活性,从而延缓药物的降解,长期应用可产生积蓄中毒. (四)排泄:主要通过肾脏.此外还有肺、胆汁、乳汁、唾液腺、支气管腺、汗腺、肠道等. 1、肾脏排泄包括肾小球滤过和肾小管排泌.肾小球滤孔约600?,分子量<65000均可通过.肾小管排泌是主动转运过程,需要载体,肾小管上皮细胞具有两类转运系统(两种载体):有机酸转运系统,转运有机酸药物;有机碱转运系统,转运有机碱药物.有饱和现象,对同一转运系统有竞争性抑制.肾小管上皮细胞膜也具类脂结构,药物可通过脂溶扩散从肾小管重吸收回到血液中去,肾小管重吸收的主要是未离解的脂溶性药物,改变尿液pH可影响药物的离解度,能显著影响弱酸性或弱碱性药物在肾小管的重吸收;相反,增加弱酸性药物的离解度,可减少其在肾小管的重吸收,加速其排泄率.故弱酸性药物中毒时,宜用碳酸氢钠碱化尿液,加速毒物排出.肾功能不全者慎用或禁用主要经肾排泄的药物. 2、从胆汁排泄的药物,除需具有一定的化学结构外,分子量要超过300才可以.分子量超过5000的大分子或蛋白质很难从胆汁排出.药物从肝细胞向胆汁的转运是主动转运过程,需有载体,有饱和现象.肝细胞至少有三个转运系统:有机酸类转运、有机碱类转运和中性化合物转运.属同一转运系统的药物,有竞争性抑制.药物由胆汁排入十二指肠后,有些从粪便排出,有些可被肠上皮细胞吸收入血液,形成"肝-肠循环". 3、某些药物可从乳汁排泄,可能引起乳儿中毒.4、某些挥发性药物可从肺排泄.5、有些药物可从支气管排泄.6、有些可从汗腺排泄. 二、蓄积作用与半衰期概念: (一)蓄积作用:药物的吸收大于消除、多次给药时达到有效血浓度,称为蓄积.过多蓄积药物出现蓄积中毒.肝、肾功能不全者,更易发生蓄积中毒,用药时应注意. (二)半衰期:血中药物的最高浓度下降一半所需时间称为半衰期,常用t1/2表示.半衰期与体内排泄量有密切关系. 影响药物作用的因素: 一、机体方面的因素: (一)年龄和体重:老年人由于器官功能及代偿适应能力逐渐衰退,用药量应减为成人量的3/4.小儿剂量多按体重计算. (二)性别:男女生理机能不同,对药物反应也不同. (三)个体差异:在年龄、性别、体重、营养、生活条件等相同情况下,不同个体仍可出现对药物反应的量与质的差异,称为个体差异.有三种情况: 1、高敏性:个别病人对于某种药物的作用特别敏感,用较小的剂量就可产生较明显的药理作用,称为高敏性. 2、先天耐受性:少数病人对某种药物的敏感性很低,用一般常用量无效,用到中毒量也不出现中毒症状,称为先天性耐受性.重复应用某些药物后,机体对这些药物的敏感性逐渐降低,称为后天性耐受性.病原体对药物的敏感性逐渐降低,称为耐药性(或抗药性). 3、特异(体)质:过敏体质(可产生过敏反应)或遗传性生化缺陷病者在服用某些药物时,可产生某些特殊的反应,称为特异质反应. (四)病理状态:可使机体的机能状态改变,从而影响药物的作用. (五)精神因素:病人的精神状态对药物的疗效有很大影响,须足够重视. 二、药物方面的因素: (一)药物的结构:是决定药物理化性质的物质基础,化学结构的改变,能影响药物的作用及体内过程. (二)药物的剂量:过小的剂量在体内不能引起明显的药理作用,称为"无效量".达到出现疗效的最小剂量,称为"最小有效量".接近中毒的剂量称为"极量".开始出中毒症状的剂量,称为"最小中毒量".最小有效量与最小中毒量之间的范围,称为治疗安全范围.安全范围愈大,用药就愈安全.最小有效量和极量间,可产生治疗效果而又不易中毒的剂量,称为"治疗量".临床上为使治疗效果明显而又安全,在治疗量中采取比最小有效量大些,比极量小一些,疗效显著的那部分剂量,称为"常用量".引起半数动物有效的剂量,称为半数有效量(ED50),值越大疗效越弱.引起半数动物死亡的剂量,称为半数致死量(LD50),值越大毒性越小.半数致死量与半数有效量之比,称为治疗指数(或安全系数). 三、给药方面的因素: (一)给药途径:给药途径不同,可影响药物吸收的速度和量及作用快慢与强弱,有的甚至产生完全不同的作用. (二)给药次数和间隔时间:多数药物可按半衰期长短来给药,通常给药间隔时间约为一个半衰期. (三)配伍用药:两种或两种以上药物合用称为配伍用药.配合用药后疗效增强或毒性增强的称为协同作用.协同效果等于各药作用相加总和的称为相加作用;如协同效果大于各药相加总和的称为增强作用.配合用药后疗效减弱或毒性减弱的称为拮抗作用.配合用药后发生不良后果的称为配伍禁忌.配合用药后疗效减弱或毒性增强的称为药理性配伍禁忌.配伍用药后产生氧化、还原、水解、中和、沉淀等变化的称为化学性配伍禁忌.油剂和水剂配伍(分层)或酊剂加到水剂中发生沉淀的称为物理性配伍禁忌. 二章 抗癫痫药 ?? 癫痫是常见的慢性惊厥性疾病.发作时,脑部病灶发生一种异常的高频放电,并向病灶周围正常脑组织扩散,引起脑细胞广泛的兴奋,从而出现特有的惊厥症状,并伴有运动、感觉、意识、行为、植物神经等功能障碍.可分为四类: 1、大发作(羊痫风):意识突然丧失,发出尖叫声,跌倒在地,全身抽搐(惊厥),口吐白沫,瞳孔扩大,面色苍白后转为青紫,因呼吸肌痉挛而致呼吸暂停等.抽搐1~3分钟后停止,意识恢复或转入沉睡,1~2小时后苏醒.若大发作连续出现,病人持续昏迷,则称为癫痫持续状态,危险性甚大,须迅速控制. 2、小发作:(1)失神小发作:主要表现为短暂的意识丧失,突然停止活动,瞪目直视,手中持物落地,但不发生抽搐,持续数秒后迅速恢复常态,一日可发作数十次不等,多见于儿童.(2)肌阵挛性小发作:表现短促(1~2秒)的双侧肌肉阵挛,多见于颈部、上肢、躯干的屈曲肌,偶见全身,导致倾跌.(3)非典型小发作:为一种继发性癫痫的表现,多属弥散性脑病,常伴有智能发育障碍.很象失神小发作,但时间较短,意识障碍较短. 3、局限性发作:为大脑皮层局部神经细胞群受病理性刺激所引起.局限性运动性癫痫发作时,从一侧口角、手指或足趾开始的局部肌肉抽搐,以后扩散至同侧半身,抽搐停止后可出现轻度瘫痪;另一种则是局限性感觉性癫痫,即一侧身体感觉发生异常. 4、精神运动性发作:不丧失意识,也不抽搐,主要表现为阵发性意识模糊,做一些无意识的动作(伸舌、咂嘴、吞咽、抚摸衣扣等),有的表现为精神失常(吵闹、歌唱、出走、恐惧、忧郁、幻觉等),每次发作持续数分钟至数日不等. 一、常用抗癫痫药: (一)常用于大发作和局限性发作的药物: 1、苯妥英钠(大仑丁)Dilantin,Phenytoin Sodium:特点:作用较强;疗效高;为大发作首选,对精神运动性发作次之,对局限性发作也有较好疗效,但对小发作无效甚至恶化;??无嗜睡作用;安全范围大;作用缓慢,口服一般需3~4天才显效,用于预防发作及维持治疗;而控制症状则以苯巴比妥为主.苯妥英钠抑制了Na+内流,从而使细胞静息电位负值增大,加大与阈电位的距离,提高了脑细胞的兴奋阈,稳定膜电位,从而阻止了病灶放电的扩散.还能使脑中抑制性递质?-氨基丁酸的含量升高,这也与其抗癫痫作用有一定关系. 苯妥英钠对三叉神经痛、坐骨神经痛及舌咽神经痛有止痛作用,可能与稳定神经细胞膜电位有关.对洋地黄中毒所致室性心律失常的疗效较佳.应引起注意的不良反应主要有:(1)齿龈增生:多见于儿童和青年,发生率约20%,因其抑制垂体-肾上腺系统,抑制ACTH、糖皮质激素分泌,使胶原组织增生.维生素C或保持口腔卫生可减轻此增生,停药3~6个月可消失.(2)长期服用可致佝偻病和骨质软化:药酶诱导剂可加速维生素D代谢,致缺钙.用D3和钙剂可预防和提高疗效.(3)久服骤停可引起发作,甚至诱发持续状态:(4)其它:略. 2、苯巴比妥Phenobarbital,Luminal:抑制大脑皮层运动区,提高惊厥阈,直接抑制病灶放电,又能限制放电扩散,使大发作脑电恢复正常.作用快,维时长(6hr),毒性低,安全性较大,可作控制大发作首选;对小发作和精神运动性发作的疗效差.不可突然停药,长期应用可致成瘾. 3、扑米酮(去氧苯巴比妥,扑痫酮)Primidone,Mysoline:在体内转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺(PEMA),对大发作、精神运动性发作及局限性发作都有较好疗效,但不如苯妥英钠.儿童对其有耐受性,故用量较大;体内消除较慢,长期应用有蓄积性;不可突然停药. (二)常用于癫痫持续状态药物: 1、安定(苯甲二氮卓)Diazepam,Valium:静注显效快,为持续状态首选,对大发作作用差.不良反应少,久服骤停可引起惊厥;婴儿、青光眼、重症肌无力者忌用. 2、氯硝基安定Clomazepam,Clomapin:抗惊厥作用较安定强5倍,抗癫痫谱广,疗效稳定,作用快,维时长.不可骤停,连服半年可产生耐受性. (三)常用于小发作的药物: 1、 乙琥胺Ethosuximide:为失神小发作首选.但能加重大发作,并有大发作者应合用苯巴比妥或苯妥英钠.不可骤停. 2、苯琥胺(米隆丁)Phensuximide,Milontin:似乙琥胺,用于失神小发作和精神运动性发作. 3、三甲双酮(解痉酮)Trimethadione,Tridione:降低大脑皮层和间脑兴奋性,缩短其后放电活动,对小发作疗效显著,但作用缓慢(2~4天才显效),仅用于预防.久服易蓄积;毒性较大,胃肠道反应为严重反应先兆. 4、香荚兰醛(香草醛)Vanillin:为天麻提取成分,能对抗戊四氮引起的惊厥及其诱发的癫痫样脑电,对各型癫痫有效,尤其是小发作.不良反应轻. 5、乙酰唑胺(醋氮酰胺)Acetazolamide,Diamox:为碳酸酐酶抑制剂,增加尿中Na+、K+、HCO3-排出,人为造成酸血症和低血钾,使脑中抑制性递质?-氨基丁酸生成增加及膜电位超极化,使神经肌肉兴奋性下降,还可减轻脑水肿.对小发作疗效较好,对大发作和精神运动性发作也有明显疗效.本品与磺胺有交叉过敏反应,此类患者忌用. (四)常用于精神运动性发作的药物: 1、磺斯安(硫噻嗪)Sulthiame,Ospolt:为强碳酸酐酶抑制剂,作用较强.用于精神运动性发作. 2、酰胺咪嗪(痛惊宁,叉癫宁,退痛)Carbamazepine,Tegretol:对精神运动性发作最有效;对大发作和混合型癫痫疗效与苯妥英钠相似;对三叉神经痛的疗效较苯妥英钠好;具抗利尿作用,可能是促进抗利尿激素分泌,可用于尿崩症. (五)广谱抗癫痫药: 1、丙戊酸钠(抗癫灵,二丙基乙酸钠)Sodium 2-Propylvalerate,Sodium Valproate,DPA:不抑制癫痫病灶放电,而是阻止异常放电的扩散.对所有类型的癫痫都有效,尤其是对小发作优于乙琥胺;对大发作较苯妥英钠和苯巴比妥差,但对这两药无效的患者,本品仍有效;为小发作的首选药.长期毒性低,不良反应少.可能的作用原理:激活谷氨酸脱羧酶和抑制?-氨基丁酸转氨酶,促进?-氨基丁酸的合成,阻止?-氨基丁酸分解,使脑中抑制性递质?-氨基丁酸含量增加30~50%,神经肌肉兴奋性下降,而产生作用. 2、癫健安(二丙基乙酰胺)Valpramide:抗惊厥作用较丙戊酸钠强2倍.不良反应少. 3、抗痫灵Antiepilepsirine:对各类癫痫都有效,尤其对大发作为佳;还有镇静作用;不良反应轻. 抗癫痫药的用药原则: 1、小剂量开始,逐渐调整至控制发作为限; 2、单一用药,无效时才考虑合用,一般不超过3种; 3、有规律服药; 4、不宜随便换药,确需换时,应在逐渐减少原用药物的剂量同时,逐渐增加新用药的剂量,防止诱发发作; 5、坚持长期治疗,可减少复发,一般多在1~2年内逐渐减量直至停药; 6、坚持逐渐减量停药原则; 7、用药时注意不良反应,如皮疹、皮炎等,定期查血、尿及肝功能; 8、用药时若有嗜睡症状,应加服咖啡因(0.02~0.04g/次,3次/日),或麻黄碱(25mg/次,3次/日); 9、患者应生活规律化,忌烟酒,低盐少水饮食,不要过饱,避免过度紧张,忌激烈运动,避免高空、水边及机械电机旁工作,以免发病时发生危险. 10、孕妇服药有潜在致畸可能,应加注意. 三章 抗精神失常药 精神失常是由各种原因引起的思维、情感、行为等精神活动异常的疾病,包括精神病(精神分裂症、躁狂症、忧郁症等)和神经官能症(神经衰弱、癔病、焦虑症等). 一、抗精神分裂症药: (一)吩噻嗪类: 1、氯丙嗪(冬眠灵,氯普马嗪)Chlorpromazine,Wintermin: [作用](1)抗精神病作用:能选择性地抑制思维、情感等精神活动.主要是阻断中脑边缘系统多巴胺受体(即抑制DA对腺苷酸环化酶的兴奋作用).而阻断中脑边缘系统的??受体与镇狂有关.(2)镇静作用:可阻断传入冲动从侧枝进入脑干网状结构上行激活系统(即阻断??受体作用),从而抑制外周感觉刺激引起的惊醒反应,使大脑皮层兴奋性下降,产生镇静及嗜睡.能加强中枢抑制药的作用,显著增强催眠药、麻醉药及镇痛药的效果.(3)镇吐作用:是阻断延髓催吐化学感受区多巴胺受体的结果.大剂量时直接抑制呕吐中枢.(4)降温作用:能抑制下丘脑体温调节中枢,减少产热.(5)降压作用:阻断??受体,使??受体兴奋作用占相对优势,又直接抑制血管运动中枢,使血压下降.(6)抗组织胺作用:能显著阻断组织胺H1-受体. [用途](1)治疗精神病:对偏狂、躁狂型疗效较好,对脑器质性、更年期型也有明显疗效.但对单纯型、紧张型较差.对郁忧症可恶化.(2)神经官能症:对焦虑、紧张性失眠、癔病等有效.(3)增强中枢药作用;镇吐,但对晕动病几无效.(4)人工冬眠:配合物理降温(冰袋、冷敷等),可使体温降至34℃左右,配合异丙嗪、杜冷丁等到中枢抑制药,可使机体进入一种类似动物冬眠的深睡状态,故称"人工冬眠".作用为解除血管痉挛,改善微循环,减少重要组织器官耗氧量,延缓恶性循环发展.适用于严重创伤、重症感染、大面积烧伤等.(5)低温麻醉:降温至34℃左右,降低基础代谢率,延长手术部位循环阻断时间,利于心血管、脑、肺部手术. [不良反应](1)嗜睡、心悸、体位性低血压;(2)锥体外系反应(发生率35%):如震颤麻痹、静坐不能、急性肌张力障碍.氯丙嗪阻断纹状体内多巴胺受体,使多巴胺抑制性功能减弱,胆碱能神经兴奋性功能相对占优势,使骨骼肌张力过强,产生锥体外系症状.女性、老年患者易发,可诱发癫痫.可用抗胆碱药治疗.(3)中毒性肝炎、过敏、内分泌紊乱等.(4)忧郁症、严重肝功不全、癫痫病忌用;尿毒症、心血管疾病者慎用. 2、乙酰丙嗪(乙酰普马嗪)Acepromazine:作用似氯丙嗪,抗精神病作用较弱,而镇静及增强中枢抑制药作用较强,对心血管系统作用较弱. 3、奋乃静(羟哌氯丙嗪)Perphenazine,Trilafen:抗精神病和镇吐作用较氯丙嗪强5~10倍,但镇狂、镇静和降压作用较氯丙嗪弱. 4、乙酰奋乃静Acephenazine:作用似奋乃静. 5、氟奋乃静(羟哌氟丙嗪)Pluphenazine,Anatensol:抗精神病作用为氯丙嗪的50倍. 6、其它:三氟拉嗪(甲哌氟丙嗪)Trifluoperazine,Tranquis、甲砜哒嗪Mesoridazine、哌普嗪(安乐嗪)Pipothiazine等. (二)丁酰苯类: 1、氟哌啶醇(氟哌丁苯,卤哌醇)Haloperidol,Serenase,Haldol:作用原理同上,为兴奋躁狂首选药.锥体外系症状较氯丙嗪多. 2、其它:氟哌啶(哒罗哌丁苯)Droperidol,Dridol、三氟哌啶醇(三氟哌丁苯,氟哌哆)Trifluperidol,Triperidol、哌迷清Pimozide(为长效药,锥体外系症状不明显)、五氟利多Penfluridol等. (三)噻吨类(硫杂蒽类): 1、泰尔登(氯丙硫蒽)Tardan,Taractan,Chlorprothixene:抗焦虑及抗忧郁作用较强,抗胆碱作用更强.癫痫、休克者忌用. 2、其它:氨砜噻吨(甲哌硫丙硫蒽)Thiothixene、三氟噻吨(羟哌氟丙硫蒽)Flupenthixol等. (四)苯二氯卓类:阻断中脑边缘系统多巴胺受体,而对纹状体多巴胺受体影响很小,保留了抗精神病作用而锥体外系作用很少.大剂量可引起癫痫样发作. 如氯氮平Clozapine,Leponex、氯噻平Clothiapine,Deliton. (五)其它类: 1、舒必利(止呕灵)Sulpiride:有显著的抗忧郁、抗幻觉妄想及抑制精神运动性兴奋作用,但无明显的镇狂作用,具有强大的镇吐作用.嗜铬细胞瘤患者忌用. 2、舒多普利Sultopride:能控制部分兴奋躁动和行为紊乱者. 二、抗躁狂忧郁性精神药: 躁狂忧郁性精神病,简称"躁狂忧郁症"或"躁郁症",亦称为"情感性精神病".躁狂症:患者表现为情绪高涨、思维迅捷、动作增多等.精神分裂症患者也有躁狂症状的表现.忧郁症:亦称"抑郁症",包括内源性忧郁症、反应性忧郁症、更年期忧郁症及精神分裂症的忧郁状态.主要表现为精神不振、情绪低落、思维迟钝、行动迟缓、疲乏无力,常自罪自责、消极悲观,甚至有自杀企图,是一种情感障碍性精神病. 中枢内的NA可使情绪高涨,5-HT则有稳定调节情绪的功能.若5-HT不足,可致情绪不稳,若再伴有NA增多可引起躁狂症,伴有NA减少可引起忧郁症. (一)抗躁狂症药:氯丙嗪如前述,此处不再重复.碳酸锂Lithium Carbonate的作用特点:(1)具有镇狂和抗忧郁的双相作用,对躁狂症作用较氯丙嗪等吩噻嗪类强,抗忧郁作用似丙咪嗪.(2)无嗜睡和动作迟钝等副作用,但有效量与中毒量较接近,中毒反应发生率较高.其可能的作用原理:抑制NA释放,促进神经末梢对NA的再摄取而减少受体部位的NA;能增加脑内5-HT及其前体5-羟色氨酸(5-HTP)的浓度.主要用于躁狂症. (二)抗忧郁症药: 1、三环类抗忧郁症药:能抑制中枢神经末梢对5-HT和NA的再摄取,增加受体部位递质浓度,同时还具有较强的抗胆碱作用.在抗忧郁(提高情绪、提高动力)的时,并不引起"欣快感",却表现为镇静、抗焦虑及嗜睡.主要有:丙咪嗪Imipramine,Tofranil、去甲丙咪嗪Desipramine、氯丙咪嗪Chlorimipramine,Anafranil、三甲丙咪嗪Trimipramine、去甲替林Nortriptyline、普鲁替林Protriptyline、阿米替林Amitriptyline、多虑平(凯舒)Doxepin,Adapin等. 2、四环类抗忧郁药:主要是麦普替林Maprotiline,Ludiomil,具有较强的抗忧郁、抗焦虑、镇静、安定及抗胆碱作用.主要是抑制中枢去甲肾上腺素的再摄取.不良反应少. 3、单胺氧化酶抑制剂:单胺氧化酶(MAO)是5-HT、NA、多巴胺等单胺递质灭活的氧化酶.结果是单胺类递质浓度增大.但肝脏毒性较大,已不大应用.如苯乙肼(拿地尔)Phenelzine,Nardil、异唑肼(闷可乐)Isocarboxazide,Marplan、苯环丙胺Tranylcypromine等. 4、精神兴奋药:能促进中枢神经末梢NA释放,并阻止再摄取,又称为"拟交感神经药".对外源性忧郁症(反应性忧郁症)有一定疗效,对内源性忧郁症几无效,且有成瘾性,已少用.主要用于儿童多动症、遗尿症及发作性睡病,以利他林疗效较好并多用.(1)利他林(哌醋甲酯)Methylphenidate,Ritalin:能兴奋大脑皮层,作用温和,能增强组织对儿茶酚胺的敏感性,有轻微心率加快和升压作用.无欣快感和成瘾性.(2)苯丙胺(苯齐巨林,非那明,安非他命)Amphetamine,Benzedrine:用于轻型反应性忧郁症、发作性睡病、儿童多动症、儿童遗尿症、中枢抑制药中毒等.由于其对高血压、动脉硬化、冠心病、神经衰弱、老人等存在不确定的严重不良反应,并久服亦可成瘾,目前在我国已被禁用.(在日本等国仍可应用).(3)其它:哌苯甲醇(米拉脱灵,匹普鲁多)Pipradrol,Meratran、苯异妥英(匹莫林)Pemoline,Deltamine、去氧麻黄素Desoxyephedrine等. 四章 镇痛药 疼痛分为急性和慢性两大类,急性疼痛包括锐痛和绞痛.锐痛是指体表急性剧烈疼痛,如创伤、烫伤、烧伤等;绞痛是由于内脏平滑肌剧烈痉挛性收缩所引起,如胆绞痛、分娩痛等,.慢性疼痛(钝痛)是指深部肌肉、骨骼、关节、内脏等慢性瘾痛,如头痛、神经痛、肌肉痛、腰痛、月经痛等. 镇痛药能选择性地缓解疼痛,可分为强镇痛药和弱镇痛药.强镇痛药是指抑制中枢痛觉区的镇痛药,包括成瘾性或麻醉性镇痛药和非成瘾性镇痛药.弱镇痛药是指作用于外周痛觉感受器的镇痛药,常称为解热镇痛药. 一、成瘾性镇痛药 丘脑是痛觉的高级中枢.疼痛是由于强烈的伤害性刺激作用于感觉神经末梢,冲动沿感觉神经通路经丘脑(具有综合痛觉和向大脑皮层痛觉区传递的功能)传至大脑皮层痛觉区而引起的一种特异感觉. 在丘脑、下丘脑、杏仁核、脑干网状结构、脊髓、蓝斑及胃肠道存在吗啡受体;杏仁核、下丘脑等边缘系统的吗啡受体兴奋时,与镇静、痛觉的情绪变化和欣快感有关,无镇痛作用;延髓的吗啡受体兴奋与呼吸抑制有关;迷走核的吗啡受体兴奋与恶心呕吐有关;延髓弧束核的吗啡受体兴奋可能与镇咳有关;丘脑的吗啡受体兴奋与镇痛有关. 体内存在"内源性吗啡样多肽",包括脑啡肽和内啡肽.脑啡肽为吗啡受体激动剂,贮存在神经末梢内.疼痛可使脑啡肽释放,并依赖钙离子,正常情况下约有20%~30%的吗啡受体与脑啡肽结合,起痛感调控作用,发挥生理性止痛机能.内啡肽仅在垂体前叶被证实,除镇痛作用外,还与精神活动有关. 服用吗啡可消除病人因疼痛引起的焦虑、紧张、苦恼等,使病人感到无忧无虑极感舒服,即欣快感.多次服用后一旦停药,会出现严重病态(戒断症状),如忧虑、激动不安、兴奋失眠甚至惊厥、恶心呕吐、腹痛腹泻、流涎流泪流涕、出汗、肌肉震颤、腹部下肢痉挛、疼痛加剧等,称为成瘾.欣快感是产生此类药物依赖性的基础,故称为精神麻醉药或麻醉性镇痛药,有关法律法规中规定此类药品需特殊管理,其中称此类药品为"麻醉药品".海洛因(二乙酰吗啡)比吗啡更易引起欣快感. (一)阿片类镇痛药: 1、吗啡Morphine: (1)中枢抑制作用:镇痛,仅在其它药无效时才用;镇静,仅用于内脏大出血,可减少出血;镇咳,仅用于肺出血或肺外伤剧烈咳嗽时;呼吸抑制等. (2)中枢兴奋作用:兴奋中脑动眼中枢(缩瞳核),针尖样瞳孔为其中毒标志之一;兴奋延髓催吐化学感受区,产生恶心呕吐,妇女特敏感;兴奋脊髓,膝反射增强; (3)外周平滑肌兴奋作用:可抑制ACTH释放,提高胃肠平滑肌张力,减慢胃肠蠕动,促进组胺释放,引起便秘.此作用也可用于止泻;可使胆道平滑肌痉挛,奥狄括约肌收缩,胆道内压升高,胆绞痛者不宜用;可导致尿潴留. 因其易于成瘾,非必要时不用. 2、可待因(甲基吗啡)Codeine:作用似吗啡,但较弱.无明显镇静、降压、便秘、尿潴留等,成瘾性较弱,为典型中枢性镇咳药,用于严重干咳和中等度的疼痛. 3、乙基吗啡(狄奥宁)Aethylmorphinum,Dionin:作用似可待因. (二)合成镇痛药: 1、哌替啶(杜冷丁,度冷丁)Pethidine,Dolantin:为吗啡的优良代用品,主要有镇痛、镇静和呼吸抑制作用.无止泻、止咳作用.成瘾性较吗啡轻. 2、安侬痛(安那度)Anadol,Alphaprodine:作用似哌替啶,适用于小手术后、泌尿科器械检查、分娩等短时止痛. 3、镇痛新(戊唑星)Pentazocine,Talwin:为混合型激动拮抗剂,可触发戒断症状.镇痛作用较哌替啶强. 4、美沙酮(美散痛,非那酮)Methadone,Phenadone:镇痛作用较吗啡略强,呼吸抑制作用似吗啡,不良反应较哌替啶轻. 5、芬太尼Fentanyl:为速效、短效、强效镇痛药,镇痛作用较吗啡强100倍,加大剂量不增加镇痛效果.而其它作用均较吗啡弱.可用于各种剧烈疼痛;将氟哌啶与芬太尼按50:1(W/W)配成氟尼合剂,可产生"神经安定镇痛"状态(Neuroleptanalgesia),即精神恍惚、活动减少、不入睡而痛觉消失的特殊麻醉状态;作用为麻醉药辅助药,可产生"神经安定镇痛麻醉",可减少麻醉药用量. 6、其它:去痛定Piminodine、强痛定Portanodyn,AP-237、双氢乙烯啡(双氢埃托啡)Dihydroetorphine(DHE)(镇痛作用为吗啡的确1200倍,但时间短;副作用少,主要不良反应是呼吸抑制及成瘾性)等. 二、非成瘾性镇痛药 1、平痛新(肌舒平)Nefopamum,Bezoxazocine:镇痛作用似可待因,有轻度解热作用,尚有肌肉松驰作用.但无镇静、成瘾、呼吸及循环系统抑制的作用. 2、其它:奈福潘Nefoapm、克痛宁(克痛灵)、延胡索乙素(四氢巴马汀)Tetrahydropalmatine、罗通定(颅痛定,左旋延胡索乙素)Rotundin,L-Tetrahydropalmatine等. [附]吗啡受体拮抗剂 1、丙烯吗啡(纳络啡)Nalorphine:为吗啡受体混合型激动拮抗剂.一方面能拮抗吗啡的兴奋作用作用;另一方面又具有镇痛和呼吸抑制作用,无成瘾性,但能迅速促发成瘾者的戒断症状.只用于麻醉性镇痛药急性中毒的解救. 2、纳咯酮Naloxone:为吗啡受体拮抗剂.无成瘾、呼吸抑制作用,能迅速促发戒断症状.用于麻醉药品急性中毒的解救,可使患者从昏迷状态迅速恢复. 3、纳屈酮Naltrexone:结构和作用都似纳络酮,但可口服(纳络酮则会因首过效应大部分被肝脏代谢失效而不能口服). 五章 中枢兴奋药 一、呼吸兴奋药 主要兴奋延髓呼吸中枢,故又称延髓兴奋药.也会兴奋延髓血管运动中枢引起血压升高,能改善呼吸循环功能. 1、咖啡因(咖啡碱)Caffeine:直接兴奋延髓呼吸中枢.小剂量(0.1~0.2g)时兴奋大脑皮层和收缩脑血管(但扩张外周血管),能振奋精神,减轻疲劳,改善思维,提高工作效率;可降低颅内压,加强解热镇痛药治疗头痛的效果.中剂量(0.5g)时直接兴奋延髓呼吸中枢和血管运动中枢,兴奋心脏,使心收缩力加强,心率加快,血压升高,呼吸循环改善,可作为呼吸循环衰竭急救首选药.一般用于急性感染、中枢抑制药、酒精中毒及其它原因引起的呼吸循环衰竭的急救;也用于神经衰弱症及解热镇痛药合用组份.中毒量>1g. 2、尼可刹米(可拉明)Nikethamide,Coramine:主要是直接兴奋延髓呼吸中枢,也可作用于颈动脉体和主动脉体的化学感受器,反射性地兴奋呼吸中枢;对血管运动中枢、脊髓和大脑的兴奋作用较弱.为吗啡中毒和触电呼吸抑制的首选药. 3、山梗菜碱(洛贝林)Lobeline:通过刺激颈动脉体的化学感受器,反射性地兴奋延髓呼吸中枢.作用快、温和而短暂,安全范围较大.因作用较弱,主要用于小儿呼吸衰竭的急救.静注时宜缓慢,高血压患者忌用. 4、其它:回苏灵(二甲弗林)Dimefine,Remefine、美解眠(贝美格)Megimide,Bemegride、吗乙苯吡酮Doxapran、乙迷奋(香草酰二乙胺)Ethamivan,Emivqn等. 二、其它中枢兴奋药 1、氯酯醒(遗尿丁)Meclofenoxine,Centrofenixine:促进脑细胞的氧化还原过程,增加对糖类的利用,调节脑细胞的新陈代谢,对处于抑制状态的中枢神经系统呈兴奋作用,为消除疲倦的有效药物.但作用缓慢,须反复多次应用.用于颅脑外伤性昏迷、新生儿窒息、儿童精神迟钝、老年精神错乱、小儿遗尿症、各种呆滞或昏迷、酒精中毒等. 精神过度兴奋、锥体外系症、高血压及有明显炎症者忌用. 2、克脑迷(抗利痛)Antiradon,Surrectan,AET:在体内能释放出具有活性的巯基而促进脑细胞的代谢,能迅速恢复因外伤受损的脑细胞功能,并有对抗中枢抑制药的作用. 3、盐酸吡硫醇(脑复新)Pyrithioxine Hydrochloride,Neuroxin:为维生素B6的衍生物,能促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢,改善全身蛋白质合成.增加颈动脉血流量.用于脑震荡综合征、脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等.动物实验中发现胎儿唇裂. 4、胞二磷胆碱(胞嘧啶核苷二磷酸胆碱)Cytidine Diphosphate Choline,CDPC:为核苷衍生物,对改善脑细胞代谢,促进大脑功能恢复和苏醒有一定作用.主要用于急性颅脑外伤和脑手术所引起的意识障碍.脑内出血急性期不宜大剂量应用. 5、士的宁(马钱子碱)Strychnine:选择性地兴奋脊髓,增强骨骼肌紧张度.对延髓呼吸中枢、大脑皮层及视、听分析器也有一定的兴奋作用.主要用于轻瘫、弱视症、神经麻痹、对抗链霉素的毒性反应等;试用于再生障碍性贫血及声带松驰症等.但本品毒性大、排泄慢,易中毒可用巴比妥类或安定对抗.高血压、动脉硬化、癫痫、突眼性甲状腺肿等患者忌用. 六章 强心甙 强心甙是一类选择性作用于心脏、加强心肌收缩力、主要用于治疗充血性心力衰竭的药物.充血性心力衰竭表现为心肌收缩无力,心输出量减少,动脉供血不足.同时,心肌收缩无力,心脏血液排空不完全,使静脉回心血减少,造成静脉瘀血. 一、药理作用: (一)加强心肌收缩力: 强心甙可直接加强心肌收缩力,此作用在衰竭的心脏表现得特别明显.一般认为,治疗量时,强心甙抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶,胞内钠离子泵出减少,使胞内钠离子增多,肌浆网释放的游离Ca2+增多,心肌收缩力加强.应注意:此作用可使心肌细胞缺钾,钙剂有协同作用,易引起中毒,可使心跳停搏于收缩期,故应用强心甙及停药后一周内禁用钙剂注射. (二)减慢心率: 由于心肌收缩力加强,心输出量增加,刺激颈动脉窦和主动脉弓压力感受器,反射性地提高迷走神经的兴奋性,降低交感神经的兴奋性.从而制窦房结,减慢心率,可终止窦性心动过速和室上性心动过速. 但由于心室几无迷走神经支配,故对室性心动过速无效,相反,可因细胞内失钾,缩短心室不应期,提高心室异位节律点的自律性,导致心室纤颤,故室性心动过速禁用强心甙. (三)抑制传导: 加强心肌收缩力可反射性兴奋迷走神经,从而抑制房室结(不应期延长),引起房室传导的抑制.较大剂量时可直接抑制房室结和房室束,使房室传导减慢.中毒量时可引起部分或完全的房室传导阻滞,产生心动过缓或房室分离等. (四)对心电图的影响: 1、T波及S-T波段的变化出现较早而明显.T波的幅度变小,甚至倒置;S-T段降低常呈鱼钩状; 2、P-R间隔延长,说明房室传导减慢; 3、Q-T间隔缩短,反映心室收缩期缩短; 4、P-P间隔增大,即2个心动周期间隔时间延长,说明心率减慢. 二、临床应用: (一)治疗充血性心力衰竭:为强心甙的主要适应症. 1、对慢性心功能不全或心室负荷过重,如心脏瓣膜病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、先天性心脏病、冠心病等引起的心力衰竭疗效较好. 2、对心输出量较高的心衰,如甲状腺机能亢进、严重贫血、维生素B1缺乏等引起的心力衰竭疗效较差. 3、对心肌伴严重缺氧的心衰,如肺源性心脏病、严重心肌梗塞、活动性心肌炎等引起的心力衰竭疗效差. 4、对机械阻塞性心衰,如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窗等引起的心力衰竭无效. (二)治疗某些心律失常: 1、治疗心房颤动及心房扑动:强心甙抑制房室传导,减少心房颤动和心房扑动和心房扑动过多的冲动传向心室,但不能使其终止.临床上配合抗心率失常药,可终止其发作. 2、治疗室上性心动过速:强心甙能反射性地兴奋迷走神经,降低心房异位节律点自律性和延长房室节的有效不应期,常能停止室上性心动过速(房性或房结性)的发作,恢复窦性心律. 三、常用药物特点: 1、慢速长效类:如洋地黄、洋地黄毒甙等,发生作用慢,维持时间久,蓄积性大.适用于病情轻缓的慢性心力衰竭和维持治疗. 2、中速中效类:如地高辛、黄夹甙等,作用较快,维持时间较短,蓄积性较小,比较安全.适用于病情轻缓的慢性心力衰竭和维持疗效. 3、快速短效类:如西地兰、毒毛旋花子甙K等,发生作用快,维持时间短,蓄积性小.适用于危重病例. 七章 抗心绞痛药 心绞痛是寇心病常见症状之一.主要由氧的供需失调所致.心肌缺氧时,酸性代谢物(乳酸、丙酮酸、磷酸等)及血钾聚积.在酸性代谢物刺激下,组织胺、缓激肽等致痛因子释放增多,产生疼痛.其它引起冠脉供血不足或增加心脏作功的情况也可引起心绞痛. 一、心绞痛的类型: 1、稳定型心绞痛:常见,患者有冠状动脉粥样硬化,常在劳累或激动时诱发. 2、变异型心绞痛:较少见,多在休息或夜间发作,常封锁或仅有轻度冠脉粥样硬化,主要是冠脉发生痉挛,心电图ST段抬高. 3、不稳定型心绞痛:系指新发病者发作次数或严重程度日趋加重,或发病已久但转为休息时发作,疼痛持续15分钟以上者.可转为心肌梗死,故又称"梗塞前心绞痛". 二、常用抗心绞痛药: (一)亚硝酸和硝酸酯类: 本类药可分为短效(亚硝酸异戊酯、硝酸甘油)、长效(硝酸异山梨醇酯、硝酸戊四醇酯)两类.作用主要是扩张血管所致.由于扩张小静脉(使回心血减少)减轻心前负荷,心容积缩小,心室壁张力减小,射血时间缩短,减轻心脏作功,从而降低心肌耗氧量;同样扩张小动脉降低外周阻力,减轻心后负荷而降低心脏工作负担.更主要的是本类药能扩张较大的冠脉和侧枝循环(较大冠脉间的一些吻合枝,平时无循环功能),使心肌血重新分配,增加缺血区供血供氧,产生抗心绞痛作用.本类药有松驰支气管、胃肠道、胆道、输尿管等平滑肌作用.可用于胆绞痛,尤其适用于伴有支气管哮喘不宜服用心得安的心绞痛患者.硝酸甘油还可解除血管痉挛,用于雷诺病.不良反应中应注意"治疗矛盾",即血压下降过度可反射性兴奋交感神经,使心肌收缩力加强,心率加快,心肌耗氧增加,导致心绞痛恶化;故应注意用药剂量或同服β阻断药心得安克服此缺点.本类药还可能引起高铁血红蛋白血症;连续服用易产生耐受性. (二)β受体阻断药: 普萘洛尔(心得安)Propranolol:β1受体断阻断使心肌收缩力减弱,心率减慢,传导减慢,心输出量减少而降低心肌耗氧量.β2受体阻断使冠脉收缩,非缺血区冠脉阻力增加,而缺血区因缺氧代偿性扩张,迫使血液从非缺血区流向缺血区.本品还能促进氧在组织中与血红蛋白分离,增加组织供氧量.对脂肪水解酶β1受体的阻断,抑制了脂肪水解酶活性,降低血中FFA(游离脂肪酸)浓度可能也是其抗心绞痛的重要机制之一.还可改善缺血区对葡萄糖的摄取和利用.此外,本品还有抑制心肌缺血时血小板聚集作用,可能有利于减轻心肌梗塞. (三)钙离子拮抗剂: 1、硝苯地平(心痛定)Nifedipine:心肌细胞收缩小部分和血收缩主要靠细胞外Ca2+内流;慢反应细胞窦房结和房室结0相去极化完全靠Ca2+内流;交感神经末梢释放NA须有Ca2+突然内流.本类药可阻滞Ca2+内流.从而抑制心肌收缩力,降低心肌耗氧量;降低窦房结自律性,减慢房室传导,减慢心率而降低心肌耗氧量;抑制交感递质释放,使心肌收缩力减弱,心率减慢,血管扩张而降低心肌耗氧量. 也能显著扩张冠脉,解除冠脉痉挛,增加冠脉流量,从而增加心肌供氧量.本品特别适用于冠脉痉挛所致的变异必型心绞痛,也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人. 2、维拉帕米(异搏定)Verapamil:临床用于冠心病的心绞痛,可预防心肌梗死.尚可用于室上性心动过速和高血压. 3、硫氮卓酮Diltiazem:本品对变异型心绞痛效果显著,对安静时心绞痛有很好效果,并能改善运动性心绞痛及陈旧性心肌梗死引起的心绞痛. 4、其它:心舒宁(冠心宁,沛心达,双环己哌啶)Perhexiline、心可定(解冠痉,双苯丙胺)Segontin,Prenylamine,Synadrin、罂粟碱(帕帕非林)Papaverine、心痛平(双苯克冠胺)Mepramidil等. (四)冠脉扩张剂: 1、双嘧哒莫(潘生丁,哌醇定)Dipyridamole,Persantine:本品有抗血小板聚集和扩张冠脉的作用.扩张冠脉作用强而持久,但有"冠脉窃血(流)"现象,即缺血区血通过侧枝循环倒流到非缺血区.可用于慢性心绞痛的长期治疗. 2、脉心导敏(吗导敏)Molsidomine:本品扩张外周血管,特别是静脉,减轻心脏前后负荷;血压轻度下降;扩张冠脉侧枝循环.用于心绞痛和高血压性心脏病.不良反应较少. 3、其它:延通心Intensain、利多氟嗪(立得安)Lidoflazine、心脉舒通(立可定)Efloxate,Oxyflavil、环化腺苷酸cAMP等. 4、中草药:毛冬青、丹参、葛根、川芎、桑寄生、参三七等. (五)改善心肌代谢药: 包括:ATP、辅酶A、细胞色素C、"能量合剂"、"极化液"等.但除"极化液"疗效尚可外,本类其它药疗效多未肯定. 八章 抗高血压药 成人正常血压:收缩压≤18.7kPa(140mmHg),舒张压≤12.0kPa(90mmHg). 凡收缩压≥18.7kPa,舒张压≥12.7kPa者为高血压.收缩压标准随年龄增长而增高,临床一般以舒张压为主. 高血压分为缓进型(一、二、三期高血压)和急进型(恶性高血压). 血压暂时剧烈升高至26.7/17.3kPa以上者称为高血压危象.高血压病人出现脑部危象(脑溢血、脑水肿等)称为高血压脑病. 全身小动脉痉挛使外周阻力增加是高血压发病的主要原因,其次是水钠潴留使血容量增加所致. 目前认为高级神经活动紊乱在高血压病的发病机理中占主导地位.长期过度精神紧张、忧虑、情绪波动等引起大脑皮层内兴奋与抑制过程平衡失调,发生以兴奋过程占优势的皮层功能紊乱,失去了对延髓血管运动中枢的正常调节,使血管运动中枢兴奋性升高,同时使交感神经兴奋性升高,交感神经末梢释放去甲肾上腺素和肾上腺髓质释放肾上腺素增加,引起全身小动脉发生痉挛性收缩,外周阻力增加,产生高血压. 长时间小动脉痉挛必性收缩,一方面使管壁发生透明变性和纤维组织增生,使动脉硬化,加重高血压;另一方面可使肾脏缺血,肾素分泌增加,使"肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统"作用增强,产生更多的血管紧张素II,使全身小动脉痉挛性收缩,更巩固了升高的血压;它还能刺激肾上腺皮质释放醛固酮,产生水钠潴留,使血容量增加,进一步加重了高血压. 肾素是肾小球旁器细胞分泌的一种蛋白水解酶,它促进血管紧张素原(由肝脏产生的一种?2-球蛋白)分解为血管紧张素I,在肺血管紧张素转换酶作用下,迅速分解为血管紧张素II,后者升压作用为NA的100倍,它同时还能促进肾上腺皮质球状带分泌醛固酮,使水钠潴留,血容量增加.据此我们还可将高血压分为:血管收缩性高血压和容量性高血压. 肾脏存在一种"激肽-前列腺素(K-P)系统".前列腺素(PG)为肾髓质乳头部位间质细胞分泌的抗高血压激素.肾脏激肽可兴奋磷脂酶A2,促进PG合成.PG具有强大的直接的扩张血管作用,并有排钠利尿作用,故具有强大的降压作用.正常情况下,血压升高时,刺激激肽释放酶分泌,促使缓激肽和PG合成,产生降压作用.原发性高血压不仅可由于RAA系统活性过盛,亦可由于K-P系统活性过低所引起. 一、抗交感神经药: (一)中枢性降压药: 1、可乐定Clonidine:延髓心血管运动中枢存在着控制外周交感神经系统功能的兴奋性和抑制性的肾上腺素能神经元,两者互相依赖,互相制约,调节血压.抑制性神经元属?受体,激活时抑制外周交感神经活性,产生降压效应.兴奋性神经元属?受体,激活时兴奋外周交感神经活性,产生升压效应.可乐定兴奋中枢突触后?2受体和外周突触前?2受体.降压作用快而强,同时伴有心率减慢和镇静作用.静注时可出现短暂的升压反应(外周?2作用).主要用于二期、三期高血压,尤其适用于伴有溃疡、青光眼、肾功能不全的患者及肾性高血压,也可用于高血压危象.还可用于治疗青光眼、偏头痛、更年期综合征. 2、甲基多巴(爱道美)Methyldopa:甲基多巴在多巴脱羧酶和多巴胺?羟化酶作用下,可变成?甲基NA,可兴奋延髓心血管运动中枢抑制性的?受体,而产生降压作用.本品作用快、温和,降压时心输出量无明显改变,对肾血管扩张明显,也有镇静、心率减慢作用.主要用于二期高血压,特别适用于肾性高血压或肾功能不全的高血压患者.也可静注用于高血压危象及急性高血压.长期服用偶见粒细胞减少、血小板减少、过敏性心肌炎、系统性红斑性狼疮、肝损害等. 3、其它:氯氧压定Lofexidine、氯压胍Guanabenz等. (二)交感神经末梢阻滞药: 1、利血平Reserpine:又名血安平、蛇根碱,最初是从印度蛇根萝芙木中提取的一种生物碱.我国萝芙木总生物碱称为"降压灵".基本作用是排空耗竭中枢和外周交感神经系统与其他组织(肾上腺髓质)儿茶酚胺和5-HT的储存,从而产生降压、镇静、心率减慢等作用.正常情况下,儿茶酚胺(DA、肾上腺素、NA等)物质的再摄取靠"胺泵"(Mg2+-ATP酶)的转运,但利血平与Mg2+-ATP酶的亲和力比NA大约1万倍,竞争性地抑制Mg2+-ATP酶活性,从而抑制了NA的再摄取,使NA在胞浆中被单胺氧化酶(MAO)破坏失效;由于抑制了DA的摄取,也抑制了囊泡中的NA的合成;利血平还有不可逆损害囊泡膜的作用,使NA从囊泡中小量持续一漏出.以上作用使其降压作用缓慢、温和、持久.主要用于一、二期高血压、窦性心动过速、甲亢术前准备及防治甲状腺机能亢进危象发作等.还可用于躁狂型精神病,使病人安定易于合作.不良反应是副交感神经占优势的症状(鼻塞、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胆绞痛、心动过缓等)、精神抑郁(清晨失眠和企图自杀)等. 2、胍乙啶Guanethidine:能被肾上腺素能神经元摄取,选择性地集中于交感神经末梢,使神经膜稳定,阻止递质NA外排,也有促进囊泡NA释放的耗竭作用.本品适用于二、三期高血压,特别是较严重的高血压.不良反应有体位性低血压、副交感占优症状、水钠潴留等,应掌握用量,严重脑、心、肾病患者及AS患者慎用或忌用.本品不可注射应用. 3、其它:降压灵Verticilum、异利血平Methoserpidine、利血比林Paratensiol、利血敏Rescinnamine等. (三)肾上腺素受体阻断药: 1、?受体阻断药:哌唑嗪Prazosin对?1受体的阻断作用是对??受体的100倍,它还可抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶,使细胞内cAMP浓度增加,引起血管扩张,具有较强的降压作用.对一、二期高血压疗效较好.因常出现眩晕、心悸、出汗等"首剂综合征",故一般作为肼苯哒嗪、利血平、甲基多巴、心得安及可乐定的替换用药. 2、?受体阻断药:以心得安为代表,?1受体阻断可使心肌收缩力减弱,心率减慢,心输出量减少,血压下降.但静注有时血压不降反升,可能是血管??受体阻断使?受体占优,外周阻力增高.延髓心血管运动中枢?受体阻断可降低外周交感神经张力,使血压下降.甲磺胺心定及甲醚心安等不能透过BBB,故无中枢作用,但外周降压作用也较好.肾脏入球小动脉上的??受体阻断可抑制肾素分泌,阻断RAA系统而发挥降压作用.心得安降压作用弱且发生慢,但无体位性低血压、水钠潴留、耐受性等不良反应.特别适用于伴有冠心病(心绞痛)、脑血管病变及夹层动脉瘤的高血压患者,可作为高肾素型高血压患者的首选.本品可诱发心力衰竭、窦性心动过缓、房室传导阻滞、支气管痉挛、精神抑郁、脑血流量减少等,应用时应注意.长期用药后突然停药可引起"反跳". 3、?、?受体阻断药:柳胺苄心定Labetelol为水杨酰胺类衍生物,有阻断?、?受体双重作用.没有?受体阻断药的外周阻力的缺点,降压作用强、起效快、毒性低、对心肌无明显抑制作用.适用于各期高血压及嗜铬细胞瘤等伴有血浆儿茶酚胺过多的高血压危象的病人.剂量可根据病人的血压水平酌情增减.本品不良反应较轻. (四)神经节阻断药: 本类药作用于植物神经节,阻断神经节前纤维的ACTH对神经节N1受体的兴奋作用,从而产生交感神经和副交感神经节阻断的效应.交感神经节的阻断表现在小动脉扩张,外周阻力下降;小静脉扩张,回心血量减少;心肌收缩力减弱,心输出量减少.调节血压的交感神经被阻断,可引起严生的体位性低血压.副交感神经节冲动的传递被阻断,会出现阿托品样副作用.主要用于高血压危象的急救.因严重体位性低血压及阿托品样副作用,本品不作常规用药,只在胍乙啶、可乐定无效时才考虑使用.脑、心、肾患者、AS、青光眼、尿毒症患者忌用. 本类药物主要有:阿方那特(三甲硫吩)Arfonad,Trimetaphan Camsylate、六烃季铵(六甲双铵)Hexamethone Bromide,Vegollysen,C6、美加明Mecamylamine、潘必定(五甲哌啶)Pemipidine、安血定(潘托定)Pentolinium tartrate、那诺芬(二甲哌啶)Nanofin. 二、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统抑制药: (一)血管紧张互I转换酶抑制药: 1、壬肽抗压素Teprotide:系九肽化合物,最初从美洲矛头蝮蛇毒汁中分离.现已人工合成.化学结构与血管紧张素I相似,可抑制血管紧张素I转换酶,阻止血管紧张素II的生成,从而抑制血管收缩和醛固酮的分泌,产生降压作用.也可抑制激肽酶II,阻止缓激肽灭活,PG合成增加,缓激肽和PG均有扩张血管作用,使血压下降.本品适用于高肾素型和正常肾素型高血压,尤其适用于急进型高肾素型高血压.对低肾素型无效.本品口服无效. 2、卡托普利(开搏通,甲巯丙脯酸)Captopril,Capoten:也是抑制血管紧张素转换酶,减少血管紧张素II生成,作用同上药,但可口服,降压作用强而快,为壬肽抗压素的10倍,对低肾素型高血压也有效.适用于各种原发性高血压、顽固性高血压、恶性高血压、肾血管性高血压、慢性肾衰竭高血压、急慢性充血性心衰,尤其适用于高肾素型高血压的治疗.与利尿药合用可增强疗效.无明显不良反应. (二)血管紧张素II拮抗药: 肌丙抗增压素Saralasin:为血管紧张素II同型物,化学结构相似.与血管紧张素II受体竞争性结合,又有部分激动受体的作用,有较弱的内在兴奋作用.本品口服不吸收,主要用于高肾素型高血压病急症患者.对正常肾素型高血压患者无效,对低肾素型高血压病人甚至可出现升压作用,可能与其内在兴奋作用有关.应用过量可引起低血压. 三、血管扩张药: 1、肼苯哒嗪(肼酞嗪)Hydralazine:大多数原发性高血压患者,其全身小动脉痉挛,外周阻力异常增高是主要的直接发病因素,心输出量和血容量一般在正常范围.本类药主要使小动脉扩张,降低外周阻力,使血下降.作用快而可靠,更适用于高血压紧急处理.但血压下降可反射性地兴奋交感神经,导致心动过速、心肌收缩力加强、心输出量增加,部分抵消了药物的降压效果,并可加重心脏负担,诱发或加重心绞痛,还使肾素分泌增加,继发地使醛固酮分泌增加,导致水钠潴留.可合并应用?受体阻断药和利尿药加以纠正.本品主要用于二、三期高血压,特别适用于肾动脉硬化性高血压.注射用于急性高血压,对高血压危象十分有效.不良反应较多,很少单用.伴有心力衰竭、冠心病及脑动脉硬化的高血压患者忌用. 2、双肼苯哒嗪(血压达静)Dihydralazine:作用、用途、不良反应及应用注意点与肼苯哒嗪相似,但作用较缓和而持久,毒性较小. 3、二氮嗪(降压嗪,低压唑)Diazoxide,Hyperstat:作用等同上,降压时肾血流保持不变,对高血压并有肾衰患者有特别价值.本品具速效、强效、短效特点,短期应用十分安全,主要用于高血压急症,如高血压危象、高血压脑病、恶性高血压等,血压愈高,降压程度愈大. 4、其它:硝普钠Sodium Nitropruside、前列腺素A1 PGA1,Prostaglandin A1、地巴唑Dibazol、硫酸镁Magnesium Sultate. 四、利尿降压药: 1、氢氯噻嗪(双氢克尿塞)Dihydrochlorothiazide:主要作用是排Na+、排K+,产生利尿作用(机理见利尿药),使血容量减少而降压.本品降压作用缓慢、温和、持久.每日膳食中增加食盐可消除其降压作用.为低肾素型高血容量型高血压的首选药.也可单用于轻度高血压.常作为"基础降压药"与其它降压药合用.不良反应是低血钾症. 2、吲哒帕胺(寿比山)Indapamide:除了利尿作用外;还有一个主要作用是扩张血管,降低外周阻力,产生降压作用,本品80%与血管平滑肌结合,对钙内流有拮抗作用.本品降压疗效高,作用平稳持久,能维持或增加肾、心、脑血流量、改善心脏功能,不影响正常血压,对肾性高血压、糖尿病高血压有较好疗效,副作用极小,长期服用停药后无"反跳".可作为高血压的首选药. 九章 麻醉药 意识、感觉(痛觉)和反射消失,骨骼肌松驰,但仍然维持呼吸、循环等功能,有利于外科手术的称为全身麻醉作用. "类脂质学说"认为,全身麻醉药对富含类脂质的脑组织有较大的亲和力,容易进入神经细胞膜的类脂质层,使类脂质膜发生膨胀,导致膜中蛋白质分子扭曲,膜离子通道变形,钠离子转运障碍,故神经传导受阻而出现全身麻醉作用.全身麻醉药脂溶性越大,麻醉作用越强. "突触学说"发现全身麻醉药阻断轴索传导所需的浓度很高,而阻断突触传递所需的浓度很低,故认为主要是阻断神经冲动在突触的传递.突触联系多的部位则容易发生阻断. 表1:麻醉分期表现及适应证 分期抑制范围表现适应证 诱导期镇痛期(朦胧期) 网状结构、大脑皮层 意识、痛觉消失 小手术、分娩 兴奋期(谵妄期) 大脑皮质进一步抑制,皮质下中枢失控制 躁动不安、强烈挣扎、谵语、哭笑、反射亢进、肌张力增加、升压、心动过速、呼吸不规则 忌手术 麻醉期一级(浅麻) 网状结构、大脑皮质、皮质下(中脑、桥脑等)、呕吐中枢开始抑制 深睡、肌肉末松驰、血压稍高 腹部以外的一般手术 二级(中麻) 网状结构、大脑皮质、皮质下、脊髓(腰段) 反射消失、肌肉中等松驰、呼吸、血压正常 大多数手术 三级(较深麻) 网状结构、大脑皮质、皮质下、脊髓(胸段) 肌肉极度松驰、血压正常或稍低 少数大手术(短期)、气管插管 四级(深麻) 网状结构、大脑皮质、皮质下、脊髓(胸段)、延髓、延髓生命中枢麻痹 呼吸肌麻痹、血压明显下降、心率弱而快、散瞳 中毒先兆 麻痹期延髓生命中枢麻痹 呼吸停止、血压骤降、心跳停止 中毒死亡 一、全身麻醉药: (一)抑制性麻醉药: 1、麻醉乙醚Anesthetic Ether:为吸入麻醉药能广泛抑制中枢神经系统的脑电活动,产生麻醉可达第三期,从而意识、痛觉、反向消失、肌肉松驰,为抑制性麻醉药.本品的优点是麻醉和镇痛作用较强,肌松完全,安全范围大,麻醉分期典型,毒性小.缺点是诱导期长,苏醒慢,对呼吸道粘膜刺激性大,易燃易爆.常用开放点滴法,用于外科大手术的全身麻醉. 2、氟烷(三氟乙烷,三氟溴氯乙烷)Fluothane,Halothane:麻醉作用比乙醚强而快,诱导期短,对呼吸道粘膜无刺激性,安全范围大,苏醒快,不燃不爆.但镇痛作用较弱(需合用镇痛药),肌松不完全(需合用肌松药),可使骨骼肌强烈震颤(先用基础麻醉),毒性较大.用于外科手术时的全身麻醉及诱导麻醉,通常只适用于浅麻醉,单用于短小手术. 3、甲氧氟烷(甲氧氟乙烷)Methoxyflurane,Penthrane:麻醉、镇痛、肌松作用比氟烷强,对呼吸道粘膜无刺激性,浅麻醉时安全性较大.但诱导期较长,苏醒较慢,(对心肝肾)毒性较大.或溶解橡胶,麻醉器最好用聚乙烯制品. 4、氧化亚氮(笑气,一氧化二氮)Nitrogen Monoxide,Laughing Gas:麻醉作用快,诱导期短,镇痛作用较好,对呼吸道无刺激性,毒性小.缺点是麻醉作用、肌松作用较弱.可用于诱导麻醉. 5、其它:三氯乙烯Trichloroethylene、硫喷妥钠(戊硫巴比妥钠)Thiopental Sodium,Pentothal、羟孕酮酯钠Hydroxydione Sodium、甲苄咪唑(甲苄咪酯)Etomdate等. (二)兴奋性麻醉药: 1、氯胺酮(可达明)Ketamine,Ketalar:麻醉时能增加脑电活动的药物称为兴奋性麻醉药.本品为静脉麻醉药,对中枢神经系统既有抑制作用又有兴奋作用,大脑功能呈现"分离"状态.一方面抑制丘脑-新皮层系统,选择性地阻断痛觉传导,具优良的镇痛作用.另一方面对脑干网状结构、边缘系统及锥体外系呈兴奋作用;脑干网状结构的过度兴奋可导致网状结构的功能障碍,失去对大脑皮层的上行激活作用,使病人意识模糊,呈浅睡状态,对环境变化没有反应;边缘系统兴奋使病人出现古怪而不愉快的幻觉、不安等;锥体外系过度兴奋使病人仍可睁眼,肌张力增加,呈木僵状态.此种痛觉完全消失而意识模糊、感觉与意识分离的麻醉现象称为"分离麻醉",亦称为"木僵性麻醉"或"兴奋性麻醉".本品镇痛作用快,毒性小;但维时短,对内脏作用较差,对骨骼肌无松驰作用,肌张力增加,对喉头局部刺激可能引起喉痉挛或呼吸道分泌增加,也可使心率加快,升压明显,脑血流量增加,颅内压升高,苏醒慢.本品单独应用仅适用于不需肌松的短小手术、体表手术、烧伤患者更换敷料、骨折脱臼复位、骨科拔钢丝等;与氯丙嗪或镇痛药及其它全身麻醉药复合使用,麻醉作用增强,作用时间延长,可用于较时间的手术. 2、羟丁酸钠(?-羟基丁酸钠)Sodium Hydroxybutyrate:本品的特点是:麻醉和镇痛作用较弱,作用快而久,肌松不良,毒性甚小,可使呼吸道分泌增加.常用于浅麻醉的维持药. 3、洋金花总碱Alkaloids of Flos Daturae:主要成分是东茛菪碱.对中枢有双相作用,开始时表现为镇静、镇痛(大脑皮层抑制),随后出现激动不安、谵妄、幻觉等兴奋躁动现象,可能与兴奋脑干网状结构和边缘系统有关.还有呼吸中枢兴奋作用.目前认为东茛菪碱阻断大脑皮层感觉运动区胆碱能神经元M受体,使其失去原有的激活作用,不能维持皮层正常的清醒状态,从而产生镇静、麻醉、镇痛作用.本品应用操作简便,疗效确实,适应证广,无兴奋期,血压稳定,能改善微循环,增加脑、心、肾等重要组织器官的血液供应,且能兴奋呼吸中枢,具良好的抗休克作用,安全范围大,作用持久.但麻醉深度不够,镇痛不强,肌松作用不完全,毛细血管扩张使创面渗血增多,影响手术操作,苏醒慢.本品适用于各科手术,尤其是适用于较长时间的手术.本品加大剂量并不加深麻醉,反而引起中枢兴奋症状,且有较强的抗胆碱作用,应用时应注意.青光眼、严重高血压、心动过速、心脏病、严重肝肾病、严重甲亢、高热、酸血症、脱水、血容量不足等患者忌用. 二、局部麻醉药: 局部麻醉药是局部应用于神经末梢或神经干,暂时阴断感觉(传入)神经冲动的传导,使痛觉暂时消失的药物. 表面麻醉:又称粘膜麻醉.用于粘膜表面,借助药物穿透力,使粘膜下的感觉神经末梢麻醉.常用于五官科手术. 浸润麻醉:将药物注射于手术部位的皮内、皮下、粘膜下或深部组织中,使其浸润感觉神经末梢,产生局部麻作用.用于表浅小手术. 传导麻醉:又称阻滞麻醉.是将药液注射到神经干周围,以阻断神经干的传导,使该神经干所支配的区域产生麻醉.常用于四肢、盆腔、会阴、牙手术. 腰椎麻醉:又称脊髓阻滞麻醉,简称腰麻. 药液注入脊髓蛛网膜下腔,以阻断脊髓神经根的传导,产生较大范围的麻醉.适用于中下腹、下肢手术. 硬膜外麻醉:药液注入硬膜外腔内,沿脊神经根扩散至椎间孔,以麻醉脊神经根.适用于上下腹、下肢手术.但因用量大,要防止误入蛛网膜下腔. 1、普鲁卡因(奴夫卡因)Procaine,Novocaine:本品麻醉力较强,毒性较低,作用快而短,但穿透力较弱,静滴低浓度时具有镇静、镇痛、解痉、止痒及减慢心率的作用.用于浸润麻醉、传导麻醉、腰麻、硬膜外麻醉等.还可用于急性炎症、溃疡、坏疸、冻伤、及NA注射意外、烧伤、创伤、关节痛及瘙痒、急性肾衰等.过量可引起中毒,可用安定、巴比妥类、升压药急救. 2、丁卡因(地卡因,潘妥卡因)Dicaine,Pantocaine:本品麻醉和穿透力较普鲁卡因强10倍,作用迅速而持久,但毒性也同样大,不宜用作浸润麻醉和封闭疗法.其它用途同上药,用作传导麻醉时,易加肾上腺素. 3、利多卡因(赛罗卡因)Lidocaine,Xylocaine:麻醉力较普鲁卡因强3倍,穿透力强5倍,作用持久,毒性强1.5倍,扩散力强,不宜用于腰麻.神经阻滞和硬膜外麻醉时,一般加肾上腺素.它还是室性心律失常的首选药.还可用于顽固性咳嗽. 4、其它:沙夫卡因(奴泼卡因,地布卡因)Sovcaine,Nupercaine,Percaine、布比卡因(麻卡因,丁吡卡因)Bupivacaine,Marcaine、卡波卡因(甲哌卡因)Carbocaine、美索卡因Mesocaine、丙胺卡因Prieocaine、氯普鲁卡因(纳塞卡因)Chloroprocaine,Nesacaine、苯佐卡因(对氨基苯甲酸乙酯)Benzpcaine、达克罗宁(达克隆)Dyclonine,Dyclone、可卡因Cocaine、苯甲醇Benzyl Alcohol、氯乙烷Ethyl Chloride等. 十章 子宫收缩药 是一类对子宫平滑肌有高度选择性兴奋作用的药物. 1、垂体后叶素和缩宫素Pituitrin and Oxytocin: 垂体后叶素是由牛或猪脑垂体后叶制成的一种水溶性成分,其中含有缩宫素(催产素)和加压素(抗利尿素)两种激素. 缩宫素的主要作用是加强子宫平滑肌的兴奋收缩.收缩强度及其性质受雌激素、孕激素及其用药剂量的影响.妊娠初期孕激素水平高,子宫反应不敏感;妊娠后期雌激素水平高,子宫反应显著增强;临产时最为敏感;分娩后反应性又逐渐降低.小剂量能使妊娠末期子宫产生节律性收缩;大剂量则可引起强直性收缩.本品作用迅速,维时短,可通过调整静滴速度控制子宫收缩强度.它对子宫体兴奋作用大,对子宫颈兴奋作用小.临床上主要用于催产和引产、产后出血. 抗利尿激素小剂量时能增强肾远曲小管和集合管对水分的重吸收,减少尿量,主要用于治疗尿崩症.大剂量时能使小动脉和毛细血管收缩,尤其是对胃肠道和肺小动脉及毛细血管收缩显著.可减少门静脉血流量,降低门脉压,可用于门脉压增高产生的上消化道出血,是食道静脉曲张呕血急救的重要药物.也是肺咯血治疗的重要药物.对子宫收缩作用弱,对子宫颈则有较强的兴奋作用,不能用于引产或催产. 2、麦角(Ergot)制剂:麦角主要含麦角新碱、麦角毒、麦角胺.对子宫有高度选择性兴奋作用,作用强大而持久,剂量稍大易致子宫强直性收缩,对子宫体或子宫颈的兴奋作用均强,不宜用于催产和引产.麦角新碱可使子宫长时间呈强直性收缩,机械地压迫肌层间的血管,并可促进破裂血管内血栓的形成,主要用于产后出血,包括刮宫出血、月经过多等以及产后子宫复原.麦角胺有收缩脑血管、缩小动脉搏动振幅的作用可有效地缓解偏头痛,但不能根治.麦角新碱注射后可引起呕吐、升压等副作用. 3、前列腺素Prostaglandin,PG:本品对多种平滑肌有收缩作用,能增强心肌收缩力,抑制血小板凝集等.PGE和PGF对妊娠期子宫均有很强的兴奋作用.PGF对月经期子吕有很强的兴奋作用,有利于子宫内膜脱落,过多可能是引起痛经的原因.本品可用于引产、人工流产. 4、益母草Leonurus Sibiricus:作用与麦角相似,能增加子宫收缩力和收缩频率,提高其张力,对未孕或已孕子宫都有作用,已孕子宫更为敏感.用于产后子宫复原、恶露减少、月经不调等. 十一章 激素类药物 一、肾上腺皮质激素: 肾上腺位于肾脏的上端,右侧呈三角形,左侧呈半月形. 肾上腺分内外两层,外层为皮质,主要分泌肾上腺皮质激素;内层为髓质,主要分泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素. 肾上腺皮质组织结构分三层:从外向内分别为球状带、束状带和网状带.球状带分泌盐皮质激素,主要是醛固酮及少量的去氧皮质酮,调节水盐代谢(即留钠排钾作用);束状带分泌糖皮质激素,主要是氢化可的松及少量的可的松,当机体受到创伤等突然刺激或注射ACTH时可大量分泌;网状带主要分泌雄激素(去氢异雄酮)和少量雌激素(雌二醇). (一)盐皮质激素: 醋酸去氧皮质酮Desoxycorticosteroni Acetas,DOCA:促进肾远曲小管和集合管的钠钾交换,即留钠排钾作用.主要用于治疗慢性肾上腺皮质功能减退症(阿狄森病).一般在糖皮质激素无效时加用.可引起浮肿、低血钾及高血压. (二)糖皮质激素: 脑垂体前叶分泌的促皮质激素(ACTH)是促进氢化可的松等合成与分泌最重要的生理因素,而血中氢化可的松浓度升高可反馈抑制ACTH的分泌.目前认为,ACTH作用于肾上腺皮质细胞膜受体,使腺苷酸环化酶活化,引起细胞内环一磷酸腺苷(cAMP)浓度增加.激活环一磷酸腺苷依赖的蛋白激酶;蛋白激酶一方面动员细胞浆内脂肪颗粒胆固醇酯分解,释放胆固醇,另一方面由蛋白激酶诱生的调节蛋白促进胆固醇进入线粒体中,并在链分解酶的作用下形成孕酮环,然后在相应的酶作用下,逐步合成氢化可的松等.ACTH还能促使肾上腺皮质细胞中合成的氢化可的松等释放入血. 正常情况下,垂体分泌ACTH在清晨达到最高,以后逐渐下降,到半夜前后降至最低,以后又逐渐增高.在此情况下,肾上腺皮质分泌氢化可的松等也表现相应的周期变化,在上午6-8时分泌最多,推测氢化可的松对垂体前叶的生理性负反馈抑制作用在上午8时也最强,若临床给药放在此时,则使外源和内源性糖皮质激素的负反馈抑制作用时间一致,可保持垂体前叶-肾上腺系统的正常机能.临床证明疗效并不减弱且大大降低不良反应. 糖皮质激素能透过细胞膜,与细胞内的胞浆受体蛋白结合形成复合物,复合物进入细胞核,与基因组上的特异位点联结启动转录过程,产生RNA,诱导某些特殊酶蛋白的合成,从而发挥糖皮质激素的效应. [对糖代谢的影响] 可使糖原增加,血糖升高,故称"糖皮质激素".它促进肝外组织蛋白质分解,使较多氨基酸进入肝脏,又促进脂肪分解为甘油和脂肪酸.甘油是糖原异生的原料,脂肪酸氧化为糖原合成提供能量,氨基酸促进糖原异生,糖皮质激素还诱发参与糖原异生的合成酶,结果使糖合成增多.另一方面有抗胰岛素的作用,可抑制外周组织细胞对葡萄糖的摄取和氧化分解过程,使血糖的利用减少.抗胰岛素作用也抑制肾小管对糖的重吸收作用,能诱发或加重糖尿病.正常情况下,胰岛素可反射性分泌增多. [药理作用] 1、抗炎作用:1)稳定溶酶体膜:在理化、过敏、细菌毒素等病理因素损伤组织细胞时,溶酶体膜易破裂,释放出多种水解酶和致炎因子,引起一系列炎性病理变化.水解酶释放可产生细胞自溶,并可损伤其他组织细胞;组织蛋白酶释放能造成炎症组织损伤,分解破坏毛细血管的基底膜,使毛细血管的通透性增加;肽酶的释放可促进缓激肽的生成,使局部血管扩张,并引起疼痛;通透因子的释放可直接迅速增加毛细血管的通透性;肥大细胞溶解因子(又称组织胺释放因子)的释放能促进肥大细胞释放组织胺并通过组织胺扩张毛细血管,增加血管通透性;趋化因子的释放能吸引单核细胞向炎症区域移动,造成白细胞聚集浸润.炎症早期产生的红、肿、热、痛等症状都与溶酶体酶破裂有重要关系.糖皮质激素能进入膜脂质双层,使脂质双层变得稳定牢固,结构更加致密,不易破裂,从而减少溶酶体中水解酶和蛋白致炎因子的释放,减轻组织细胞的损伤,降低毛细血管的通透性,产生抗炎作用. 2)抑制肉芽组织中成纤维细胞的DNA合成,从而抑制其增生. 2、抗免疫作用:1)可稳定细胞膜,加上稳定溶酶体膜,可阻止巨噬细胞吞噬、消化、处理抗原,从而阻断免疫过程. 2)可溶解破坏参与免疫活动的淋巴细胞,使B淋巴细胞明显消失,阻止B淋巴细胞和T淋巴参与免疫反应,间接地抑制抗体和致小淋巴细胞的生成. 3)抑制淋巴细胞的DNA合成和有丝分裂,从而抑制免疫母细胞的分裂增殖,阻止浆细胞和致敏小淋巴细胞的生成. 4)抑制DNA和蛋白质合成,从而抑制浆细胞合成抗体(免疫球蛋白),对致敏小淋巴细胞也有抑制作用. 5)抑制补体参与免疫反应,加上抗体合成和释放减少,从而抑制体液免疫反应,临床上常配合肾上腺素用于过敏性休克的急救等. 临床上用于抑制组织器官移植的排斥反应和自身免疫性疾病等. 3、抗内毒素作用:内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁的结构成分,是磷脂-多糖-蛋白质复合物,主要成分为脂多糖,细菌在生活状态时不释放出来,对机体细胞无毒性,当细菌死亡,菌体自溶裂解后,内毒素释放,损伤组织细胞,使溶酶体破裂,释放大量水解酶和致炎蛋白因子以及内源性致热原,产生一系列毒血症状,如中毒性休克、弥漫性血管内凝血、代谢性酸中毒、体温升高等. 糖皮质激素稳定细胞膜和溶酶体膜,降低膜通透性,阻止内毒素进入细胞,避免溶酶体损伤破裂,阻止水解酶和致炎蛋白因子及内源性致热原释放,保护缺氧细胞,缓解毒血症,使体温下降;糖皮质激素能与内毒素主要成分-脂多糖结合,使其失去毒性.但对外毒素无作用. 4、抗休克作用:糖皮质激素对中毒性休克、过敏性休克、低血容量休克和心源性休克都有一定疗效.主要是通过抗炎、抗免疫、抗内毒素等作用,缓解毒血症,使体温下降;改善微循环,加强心肌收缩力,使血压回升;改善糖、脂肪、蛋白质代谢,促进ATP的生成,减轻酸血症. 休克时由于无氧代谢,生成大量乳酸,产生代谢性酸中毒,ATP产生也减少,组织细胞特别是重要脏器细胞功能障碍.糖皮质激素改善微循环,改善组织细胞缺血缺氧状态,促进ATP生成和乳酸的糖原异生,明显降低血清乳酸和磷酸盐浓度,减轻代谢性酸中毒. 休克状态下,由于糖的利用率下降,机体不得不利用脂肪酸来产生能源ATP,但缺氧时,由于脂肪氧化不完全,产生大量酮体,加重了酸中毒.糖皮质激素加速甘油三酯分解为甘油和脂肪酸,甘油可转化为产能的磷酸丙糖,并能促进脂肪酸通过?-氧化生成乙酰辅酶A,促进三羧酸循环和ATP的生成;同时,由于微循环改善,改善组织细胞缺血缺氧状态,脂肪的充分氧化,无氧代谢产物-酮体含量下降,减轻代谢性酸中毒. 休克状态下,蛋白质分解只能转变为氨基酸,由于休克时肾功能衰竭,大量氨基酸堆积血中,造成氨基酸血症.糖皮质激素促进蛋白质分解为氨基酸,并能促进氨基酸转化为产能的磷酸丙糖和柠檬酸,并发动三羧酸循环,产生更多的ATP. 由于糖、脂肪、蛋白质代谢的改善,促进线粒体ATP生成,激活ATP酶活性,从而促进"钠-钾泵"转运功能,使细胞内钠和水向细胞外转移,减轻细胞缺氧时低能性细胞水肿,保护缺氧细胞. 严重败血症时,全身毛细血管广泛损伤,引起全身出血,兼有肾上腺破坏性出血,形成急性肾上腺皮质机能减退症,出现全身广泛瘀点和瘀斑,唇指紫绀,血压下降,昏迷休克.糖皮质激素通过其抗炎、抗免疫、抗内毒素、抗休克作用,缓解毒血症,起一种补偿作用. 5、对血细胞作用:糖皮质激素对血细胞的作用为"三多,二少",即红细胞、血小板、嗜中性白细胞均增多,淋巴细胞和嗜酸性白细胞减少.可用于再生障碍性贫血及血小板减少性紫癜等,嗜中性白细胞增多造成感染假象,须注意.淋巴细胞减少是治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤以及抗免疫反应的药理基础,嗜酸性白细胞可用于测定肾上腺皮质功能,低于正常说明功能亢进,高于正常说明功能减退. 糖皮质激素对急性白血病的作用主要是溶解淋巴细胞;改善骨髓中三系统细胞的生成;改善一般状况,增进食欲;对抗可能发生的免疫性溶血性贫血及血小板减少;改善出血倾向;减轻化学毒物(如氮芥、抗叶酸类等)对骨髓的毒性作用. 6、利尿作用:通过扩张血管,使肾血流量增加;抑制下丘脑,减少抗利尿激素的分泌,产生利尿作用. (三)临床应用: 1、严重感染:如中毒性菌痢、伤寒败血症、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎等作用辅助治疗.须和足量抗菌药合用. 2、治疗炎症及防止炎症后遗症: 1)眼科局部用于虹膜炎、角膜炎(眼前部炎症),全身用于视网膜炎、视神经炎(眼后部炎症),可减轻炎症,抑制增生、粘连和疤痕形成; 2)可减少结核性脑膜炎、结核性腹膜炎等渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及疤痕形成. 3)早期用于心包炎、睾丸炎、损伤性关节炎、烧伤等,可减轻炎症,防止粘连及疤痕的后遗症. 3、抗休克:为中毒性休克和过敏性休克的常用药. 4、用于变态反应性疾病:过敏性疾病如支气管哮喘、过敏性休克、过敏性鼻炎、剥脱性皮炎、血管神经性水肿、血清病、严重输血反应、过敏性皮炎、药物性皮炎、顽固性荨麻疹、湿疹等.自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、皮肌炎、风湿性心肌炎、硬皮病、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、天疱疮、重症肌无力、风湿热等.组织器官移植排斥反应. 5、治疗血液病:如急性淋巴细胞白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血和过敏性紫癜等. 6、替代疗法:适用于治疗垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能不全症(包括肾上腺危象和阿狄森病)及肾上腺切除. 7、局部应用:治疗皮肤病如接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等均有疗效. (四)不良反应: 1、医源性肾上腺皮质机能亢进症(类柯兴综合征):表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤菲薄而有紫纹、肌肉萎缩无力、骨质疏松症、高血糖、糖尿、高血压、低血钾、女性男性化(多毛、长胡子、闭经、声粗)等. 主要原因:水盐代谢紊乱:即皮质激素醛固酮引起的水钠潴留,应限钠、补钾钙和维生素D. 蛋白质代谢紊乱:蛋白质分解增加,合成减少,应用时应给予高蛋白饮食. 糖代谢紊乱:糖原异生增加,糖利用减少,血糖升高. 脂肪代谢紊乱:脂肪分布异常,能激活四肢皮下的脂酶,使四肢皮下脂肪分解,并异常分布在面、颈、背及胸腹部. 糖皮质激素的代谢产物具有雄激素样作用. 抑制生长发育:具有对抗生长激素、抑制蛋白质合成、促进蛋白质分解、对抗维生素D作用、抑制钙吸收、促进骨骼脱钙、骨质疏松、使新骨形成障碍. 2、医源性肾上腺皮质机能减退症(类肾上腺危象):长期大剂量应用,由于负反馈作用,抑制丘脑下部和垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素,ACTH分泌减少,使内源性糖皮质激素分泌减退,甚至肾上腺皮质萎缩,突然停药后如遇重症感染、创伤、过度劳累等应激情况时,由于内源性糖皮质激素分泌不足,可出现肾上腺皮质机能减退症,严重者可产生类似肾上腺危象(低血压、低血糖、昏迷休克等),病人突然昏倒,应及时用糖皮质激素急救. 3、诱发感染扩散:由于抑制网状内皮系统的吞噬功能,抑制抗体的生成,降低机体的防御功能,有利于细菌繁殖及扩散,诱发或加重感染. 4、诱发溃疡病:大剂量可刺激胃酸和胃蛋白酶分泌(可能与胃血流量增多有关),加强对胃壁的消化侵蚀;抑制粘蛋白合成可抑制粘液分泌;抑制蛋白质合成,促使蛋白质分解可抑制成纤维细胞的生长,阻止组织修复. 5、诱发精神病:具在中枢刺激作用,可出现欣快、激动、失眠、不安等,少数可诱发精神病或癫痫发作. 6、诱发胰腺炎:可使血清淀粉酶增高,并发腹痛,还可见腺管增生及急性间质性胰腺炎,可能与胰腺泡周围脂肪坏死有关. 7、戒断综合症:长期用药因减量太快或突然停药时,有些患者出现一些原来疾病没有的症状,如肌痛、肌强直、关节痛等,称为戒断综合症(或称停药症状). 8、反跳现象:长期用药减量太快或突然停药时,原已控制的症状迅速出现或加重,称为"反跳现象".如风湿热、类风湿性关节炎、结核性浆膜炎、病毒性肝炎、支气管哮喘等. 败血症、溃疡病穿孔、肾上腺危象被认为是激素应用时的主要祸害,可引起死亡.上消化道出血、肺炎、霉菌感染情况也很严重. 一般认为,剂量与疗程和不良反应发生率及程度成正比关系,短期突击应用很大剂量时,不良反应往往并不严重,抢救危重病人时可使用. (五)常用制剂: 有片剂、注射剂及外用剂.其中片剂内所含药量虽各不相同,但抗炎作用相等,即 可的松(考的松)Cortisone,Cortisyl 25mg相当于 氢化可的松(氢考的松,皮质醇)Hydrocortisone,Cortisol 20mg 泼尼松(强的松,去氢可的松)Prednisone 5mg 氢泼尼松(强的松龙,去氢氢化可的松)Prednisolone,Hydroprednisone 5mg 地塞米松(氟美松)Dexamethasone,Dexameth 0.75mg 倍他米松 Betamethasone 0.5mg 其它还有:甲基氢泼尼松(甲基强的松龙)Methylprednisolone、 去炎松(氟羟氢化泼尼松)Triamcinolone、 去炎舒松(去炎松缩酮,确炎舒松-A)Triamcinolone Acetonide、 氟氢可的松 Fludrocortisone、 氟轻松(肤轻松,仙乃乐)Fluocinolone等. 二、促肾上腺皮质激素 促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone,ACTH)简称"促皮质激素".是垂体前叶分泌的一种激素,其功能主要是刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素(主要是氢化可的松和少量可的松),在肾上腺皮质功能良好时才能显效,其作用、用途及不良反应与糖皮质激素相似. [作用特点] 1、作用弱:因受肾上腺皮质分泌量的限制;2、作用较慢;3、对肾上腺皮质萎缩、功能完全丧失者无效;4、为多肽化合物,易被消化酶分解破坏,不宜口服. [用途] 主要配合糖皮质激素长期治疗,与糖皮质激素交替使用,可防止肾上腺皮质机能减退症;也用于长期激素治疗的撤停;在有些情况下比直接用糖皮质激素好,如小儿患者、肌病. [不良反应及注意事项] 与糖皮质激素相似,应粗制品含较多杂蛋白和多肽,配伍禁忌较多,多主张单独滴注. [制剂] 有短效粗制剂、短效精制剂、长效制剂等. 三、甲状腺激素与抗甲状腺药: (一)甲状腺激素: 甲状腺激素由甲状腺分泌.有效成份为甲状腺素(Thyroxine,T4)与三碘甲状腺原氨酸(Triiodothyronine,T3),T4占绝大部分.T4在转运过程中与血浆蛋白结合牢固,游离的较少,需转变为T3才发挥作用,每天仅10%被代谢,作用时间较长,半衰期正常人为6-7天,甲状腺功能低下者为9-10天.T3与血浆蛋白结合较松,游离的较多、作用快、强、短,半衰期为1.4天. [作用和用途] 1、促进生长发育:幼儿甲状腺机能不足或新生儿缺碘时,基础代谢率低、生长发育缓慢、骨骼短小、身体矮小、智力低下、怕冷迟钝,称为呆小病(克汀病).甲状腺激素具有促进钠和水排出的作用,成人甲状腺激素分泌不足时,称为甲状腺机能减退症,产生水钠潴留,大量结合蛋白在皮下积聚而形成粘液性水肿,表现为眼睑浮肿、唇厚、舌肥、手指肥短、毛发干枯、皮肤粗厚干皱、皮下粘液堆积、面容呆木、怕冷等症状. 2、促进代谢:甲状腺机能亢进病人(简称甲亢)甲状腺激素分泌过多,促进新陈代谢,基础代谢率可升高20-80%,表现为怕热、多汗、易饥、消瘦、易激动、心悸、突眼、手震颤等症状,严重者产生甲状腺危象(高热>39、心率140-200、大量出汗、虚脱、血压下降、昏迷等).垂体瘤、甲状腺癌或甲状腺良性瘤均可引起甲亢症状. 有人认为甲亢属自身免疫性疾病,为第V型(又称刺激型)变态反应,患者血清中有一种长效的甲状腺刺激素(LATS),是种IgG,是由甲状腺细胞成分刺激机体而产生的一种自身抗体.这种抗体与甲状腺细胞结合后,有兴奋刺激作用,使甲状腺细胞代谢增加,蛋白质合成加强,产生大量甲状腺激素而引起甲亢.故有时也选用糖皮质激素,通过抗免疫作用进行治疗. 3、维持神经系统兴奋性:特别是提高交感神经的兴奋性有明显作用. 4、使心脏活动加强加快:除提高交感神经兴奋性,尚可直接作用于心脏,提高心肌细胞及窦房结的兴奋性,使心脏活动加强加快. 5、用途: 本品可用于治疗呆小病,以预防为主;也用于治疗粘液性水;由于甲状腺片可替代内源性甲状腺激素不足,同时抑制促甲状腺激素的分泌,故可用于治疗单纯性甲状腺肿. [制剂] 1、甲状腺(Thyroideum):为牲畜甲状腺干粉.制成片剂用于粘液性水肿和呆小病. 2、甲状腺素(Thyroxinum):系人工合成,其中L-甲状腺素0.1mg相当于甲状腺片60mg,作用缓慢而持久. 3、三碘甲状腺原氨酸钠(Triiodothyronium Natricum):作用快而强. (二)抗甲状腺药: 甲状腺激素的生物合成分为四个环节:摄入碘;经过过氧化物酶作用,氧化成活性碘(I°);活化碘迅速使酪氨酸碘化产生碘化酪氨酸;2分子碘化酪氨酸通过缩合酶作用,缩合成甲状腺激素,附着在甲状腺球蛋白分子上并贮存在滤泡中,经过溶酶体的蛋白酶水解,游离的甲状腺激素,经腺泡上皮细胞释放入血. 1、硫脲类:常用的有甲基硫氧嘧啶(Methylthiouracil)、丙基硫氧嘧啶(Propylthiouracil)、他巴唑(甲巯基咪唑,Tapazol,Methylmazole)和卡比马唑(甲亢平,Carbimazole,Neomercazole).作用:是抑制甲状腺激素的合成,主要是抑制过氧化物酶,从而抑制碘离子的氧化,阻碍碘离子转变为活性碘,使酪氨酸不能碘化,抑制一碘酪氨酸的碘化;抑制缩合酶从而抑制了2个二碘酪氨酸分子缩合形成甲状腺激素. 作用特点:因不能对抗已合成的甲状腺激素的作用,须经过数日贮于腺泡内的甲状腺激素耗尽后才发挥疗效;因血中甲状腺激素浓度降低,垂体前叶促甲状激素分泌增多,刺激腺体组织增生肿大、变软、变脆甚至出现压迫症状,易于出血而增加手术困难;部分病例突眼症状可能加重.甲基硫氧嘧啶和丙基硫氧嘧啶作用弱、慢、短,甲基硫氧嘧啶不良反应发生率高,白细胞减少明显,常用丙基硫氧嘧啶;他巴唑和卡比马唑作用强、快、较长,他巴唑作用最强,但过敏反应多见,卡比马唑是他巴唑的代谢产物,不良反应较少,但作用更缓慢更长.四药间有交叉过敏反应. 用途:主要用于甲亢的内科治疗,如轻、中度甲亢或不宜手术与术后复发的病例、甲状腺腺体较小、病程短、病情较轻、心率在110次以下、基础代谢率+50%以下、二十岁以下的青少年、妊娠妇女、合并有甲状腺炎等.也用于甲亢术前准备和甲亢危象的治疗. 2、碘及碘化物:作用:小剂量碘剂有促进甲状腺激素合成和释放的作用.食物中长期缺碘时,甲状腺激素合成减少,促甲状腺激素分泌增多,甲状腺组织发生代偿性增生肥大,引起轻度、重度或结节性单纯性甲状腺肿,又称为地方性甲状腺肿(俗称"大脖子病").甲状腺组织代偿性增生肥大,可加强碘和利用和周转,缺碘时基本上可满足需要,一般不出现明显的甲状腺机能减退症状,称为单纯性甲状腺肿.但如缺碘过于严重,也可出现甲状腺机能减退症状.补充生理量碘剂,甲状腺激素合成和释放增加,升高的甲状腺激素浓度使下丘脑-垂体前叶促甲状腺激素分泌减少,甲状腺腺体可缩小.故小剂量碘剂用于防治单纯性甲状腺肿. 而大剂量碘剂则具有抗甲状腺作用.可能是抑制甲状腺球蛋白分解酶,从而抑制甲状腺激素的游离,阻止甲状腺激素释放入血,使血中甲状腺激素减少,达到治疗甲亢的目的.大剂量也能抑制垂体分泌促甲状腺激素,甲状腺素腺体缩小、变硬,血管网减少,充血减轻,有利于手术;能改善突眼症状、减慢心率及降低基础代谢率;因其抗甲状腺作用在2周达高峰,宜于术前2周加服大剂量复方碘溶液. 作用特点是快(1-2天)、强、短,但不能完全缓解症状.故大剂量用于甲状腺危象,但须配合大剂量硫脲类药物. 注意碘过敏. 3、放射性碘化钠(131I)溶液 Liquor Natrii Iodidi:可高度集于甲状腺组织,释放出?-射线及少量?-射线,破坏腺体细胞,使腺体缩小(类似手术切除). 因射程短(0.5-2mm)而不影响邻近组织.服药后3-4周出现疗效,1个月可消除,3-4个月可恢复到正常甲状腺水平.故服本品2周内仍需服硫脲类抗甲状腺药.重症病例先用抗甲状腺药缓解后,再用放射治疗,以免引起危象.主要用于甲状腺癌、对用抗甲状腺药过敏或长期治疗无效的甲亢者、甲亢并有心血管疾病、糖尿病等不能手术者、经甲状腺次全切除术后复发者等. 不良反应是甲状腺机能减退和白细胞减少. 4、对氨基水杨酸钠(PAS-Na):能在体内结合大量碘,从而抑制甲状腺激素的合成,而发挥抗甲状腺作用.用于对硫脲类有毒性反应的轻、中度甲亢患者,或在一些无手术及131I治疗条件的地区的患者;用于用碘剂无效、基础代谢率不降低、又无法手术时,为手术创造条件;甲亢合并结核病患者;甲亢伴有白细胞减少者.主要不良反应是胃肠道刺激. 5、糖皮质激素:大剂量糖皮质激素可稳定溶酶体膜,阻止蛋白水解酶释放,从而抑制甲状腺激素的释放,降低血中甲状腺激素浓度,用于缓解甲状危象.对可能属于自身免疫性疾病的甲亢有缓解作用. 四、降血糖药: (一)注射用降血糖药: 胰岛素 Insulin:易被消化酶破坏,须注射给药.正常人空腹血糖<3.9mmol/L称为低血糖;持续高于8.8mmol/L为高血糖,此浓度(习惯称为"肾糖阈")时,肾小球滤过液含糖过多,超过肾小管对它重吸收的最大限度,便产生糖尿.胰岛素是胰腺?细胞生成和分泌的一种激素,是体内唯一降血糖物质.糖尿病者胰岛素分泌绝对或相对不足,致葡萄糖生成增加及氧化利用减少,使血糖升高.由于糖氧化利用障碍,机体动用大量脂肪分解供能,同时可伴有过多酮体(乙酰乙酸、?-羟丁酸、丙酮的总称,为脂肪代谢中间产物)产生,可造成酮血症酸中毒、酮尿及昏迷.糖尿病有两种,一种胰岛丧失分泌胰岛素能力,另一种分泌能力不足,经一定刺激尚可恢复正常分泌量. 胰岛素对糖代谢的作用:①促进葡萄糖进入肌肉和脂肪组织细胞内,加速葡萄糖代谢利用;②诱导葡萄糖激酶合成,使细胞内葡萄糖易转变为6-磷酸葡萄糖;能促进糖酵解特异酶(如磷酸果糖激酶、丙酮酸脱氢酶等)合成,促进糖酵解与氧化,促进利用;③激活糖原合成酶,促进葡萄糖合成糖原;④促进葡萄糖转化为脂肪;⑤抑制糖异生;⑥抑制糖原分解. 对脂肪代谢的作用:促进脂肪酸进入细胞,增加脂肪合成和储存,抑制脂肪分解,血中游离脂肪酸减少,胆肥胖加重.减少脂肪利用可纠正糖尿病酮血症酸中毒、酮尿等各种症状. 对蛋白质代谢的作用:促进AA进入细胞,促进蛋白质合成,抑制蛋白质分解,增强体质. 还能促进K+、PO43-进入细胞,从而降低血钾浓度,减轻酸中毒. 本品主要用于治疗重型糖尿病、轻中型饮食及口服药不能控制的糖尿病、并发酮血症酸中毒、高热、昏迷、感染等急症的糖尿病、孕妇糖尿病、大手术前后、继发性糖尿病、高血钾症、病毒性肝炎、精神分裂症等.尚可用于营养不良、消瘦、胃下垂等. 胰岛素制剂有:速效类的正规胰岛素和注射用胰岛素,中效类的低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌胰岛素,长效类的精蛋白胰岛素混悬液和长效胰岛素锌混悬液.长效类起效也慢,不能用于抢救等.主要不良反应是低血糖、过敏反应、低血钾症等. (二)口服降血糖药: 1、磺酰脲类:常用的有甲苯磺丁脲(甲糖宁Tolbutamide,D-860)、甲磺吡脲(Gliclazide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)及优降糖(Glybenzcyclamide,Glibenclamide)等.本类药对正常和糖尿病人都有降血糖作用.主要通过刺激胰岛?-细胞释放胰岛素.还可抑制胰岛素水解酶,阻止胰岛素降解.作用特点:弱、慢、持久;对胰岛功能丧失者无效;有肥胖倾向.主要用于成年后起病的轻、中型糖尿病,与胰岛素或双胍类合用可提高疗效.也可治疗尿崩症,氯磺丙脲可增强抗利尿激素的作用,使尿量明显减少.与氢氯噻嗪合用,可提高疗效.用药期间须定期检查血象和肝功能. 2、双胍类:包括苯乙双胍(降糖灵,Phenformin)及二甲双胍(降糖片,Metformin).作用特点:通过抑制糖在胃肠道的吸收,增加糖的无氧酵解,产生降低血糖作用.对正常人几无降糖作用,也不刺激?-细胞释放胰岛素,不增加胰岛素水平.降低血糖作用比磺酰脲类强10倍.主要用于轻、中型糖尿病,对青幼型糖尿病亦有效.不良反应也相对多见,主要为胃肠道反应;大剂量时注意乳酸性酸中毒和酮尿,二甲双胍又较苯乙双胍轻. 3、抑葡萄糖甙酶Acarbose:可在小肠竞争性地抑制糖甙水解酶,从而降低碳水化合物分解为葡萄糖,延迟并减少小肠中葡萄糖吸收,具有降低饭后高血糖的作用.用于各型糖尿病. 五、性激素 (一)女性激素: 1、雌激素:卵巢分泌的是雌二醇(Estradiol),多种强效和长效制剂如,炔雌醇(Ethinyl Estradiol)、炔雌醚(Quinestrol)、苯甲酸雌二醇(Estradiol Benzoate)、戊酸雌二醇(长效)等,均以雌二醇为母体,都是甾体激素.人工合成的己烯雌酚(乙菧酚,Diaethylstilbestrol)、己烷雌酚(Hexestrol)等,作用时间长,可口服.雌二醇口服吸收后易在肝内破坏,作用时间较短,常制成苯甲酸酯油剂供肌注.炔雌醇和己烯雌酚不易被肝脏破坏,口服效果较好. 本类制剂的作用: (1)可促进未成年女性性征和性器官发育成熟. (2)维持成年女性性征,参与月经周期形成.雌激素能激活蛋白合成酶系统,促进子宫内膜和肌层的蛋白质和核酸合成,使子宫内膜增生加厚(增殖期变化),并在黄体酮协助下,使子宫内膜进而转变为分泌期状态,使宫颈粘液增多变稀,利于精子通过. (3)较大剂量时,可反馈抑制下丘脑-垂体系统,抑制催乳素分泌,抑制垂体促性腺激素分泌,抑制促卵泡素分泌,抑制卵泡发育成熟,抑制排卵. (4)对抗雄激素作用;还有轻度水钠潴留作用、增加骨骼钙盐沉积、加速骨骺闭合、使甘油三酯(TG)升高和胆固醇下降. 雌激素主要用于:子宫发育不全、闭经或月经过少、更年期综合症、老年性阴道炎、女阴干枯症、功能性子宫出血、停止哺乳后的乳房胀痛、前列腺肥大、前列腺癌、痤疮、绝经期和老年性骨质疏松、避孕等. 注意:孕妇不要使用己烯雌酚,因为在妊娠早期应用,则出生的女孩在青春期可患阴道腺癌. [附]氯菧酚胺(克罗米酚)Clomiphene:具有较弱的雌激素活性,可有效阻断较强的雌激素作用.它能促进垂体前叶分泌促性腺激素,可诱使排卵障碍或月经不调者的卵巢排卵,可能是阻断雌激素对下丘脑的负反馈性抑制作用.临床用于不孕症和闭经等. 2、孕激素:主要由卵巢的黄体分泌,故称黄体酮.从黄体酮衍生而得的17?-羟孕酮类有:安宫黄体酮(甲羟孕酮)、甲地孕酮、氯地孕酮和己酸孕酮;从妊娠素衍生而得的19-去甲基睾丸酮类有:炔诺酮、双醋炔诺醇、18-甲基炔诺酮等. 孕激素的主要作用:保证受精卵的种植和维持妊娠. (1)月经后期,于雌激素作用基础上,使子宫内膜继续增生和腺体血管增长,表现为子宫内膜充血、增厚、腺体分泌,使内膜由增生期转化为分泌期,为受精卵安全植入内膜作好准备.着床后使胚胞继续发育.当卵巢功能障碍,孕激素分泌不足,而卵泡仍可继续分泌雌激素时,子宫内膜虽不断增生,但不能进入分泌期,造成行经时子宫内膜剥脱不全,使月经期延长,出血淋漓不止,若用孕激素治疗,有一定疗效. (2)能使子宫肌弛缓,并降低子宫肌对垂体后叶所产生的催产素的敏感性,抑制子宫活动,使胎儿安全生长.临床常用黄体酮治疗先兆和习惯性流产,也可减缓子宫痉挛性收缩引起的痛经. (3)可抑制垂体前叶黄体生成素(LH)的分泌,从而抑制卵巢的排卵过程.与雌激素配合用于避孕. (4)在雌激素刺激乳腺导管增长的基础上,孕激素可使乳腺腺泡发育,为哺乳作用准备. (5)排卵后,孕激素分泌增多,使基础体温升高0.5度左右,维持到月经来潮前才开始下降. (6)有对抗醛固酮的作用,从而促进钠、氯排泄,起利尿作用. 主要用于:先兆性流产与习惯性流产、功能性子宫出血、痛经和子宫内膜异位症、闭经、调经、子宫内膜腺癌和避孕等. 注意:19-去甲基睾丸酮类有一定雄激素作用,持久应用可致女性胎儿男性化. (二)雄激素: 天然雄激素主要为睾丸酮.男性主要由睾丸分泌,肾上腺皮质次之;女性主要由肾上腺皮质分泌,卵巢次之. 睾丸酮不仅具有雄激素作用,还有显著的蛋白质同化作用,人工合成的某些衍生物,雄激素作用弱,同化作用强,称为同化激素. 主要制剂有:睾丸酮(素)、甲基睾丸酮(素)、丙酸睾丸酮(素)、苯乙酸睾丸酮(素)、环戊丙酸睾丸酮(素)、去氢甲基睾丸酮(素)、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、康力龙、康复龙等.()()() 作用:(1)促进男性生殖器官发育成熟,并维持男性第二性征. (2)可抑制垂体前叶分泌促卵泡素(FSH).可减少卵巢分泌雌激素.又可对抗雌激素的作用. (3)雄激素或同化激素具有明显的促进蛋白质合成代谢作用(同化作用),能增长肌肉增加体重,同时减少蛋白质分解(异化作用),降低氮质血症. (4)骨髓功能低下时,大剂量可刺激骨髓造血机能,使红细胞和白细胞增加,特别是红细胞生成较快. (5)雄激素可促进肾小管对水、钠的再吸收,也有保钙、磷的作用. 主要用于:无睾症(先天或后天)、类无睾症(睾丸功能不全)、功能性子宫出血、再生障碍性贫血、乳腺癌、虚弱性病人、老年性骨质疏松症及长期应用糖皮质激素的病人. 注意:长期应用可引起女性男性化;男性睾丸萎缩、精子生成受抑制;对肝脏有一定毒性;孕妇及前列腺癌病人忌用. 六、避孕药 (一)主要抑制排卵的药物: 卵巢的产卵和排卵作用及内分泌功能都直接受下丘脑-垂体系统调节.垂体前叶分泌的卵泡刺激素能促进卵泡的生长、发育和成熟过程.成熟卵泡在黄体生成素作用下排卵.外源性雌激素通过负反馈抑制卵泡刺激素的分泌,从而抑制卵泡的生长、发育和成熟过程.外源性孕激素则能抑制黄体生成素的分泌,抑制排卵过程.雌孕激素协同抑制排卵过程,避孕效果可达99%以上. 本类药根据作用时间分为: 1、短效口服避孕药:从月经周期第5天起,每晚服一片,连服22日,不可间断.一般停药后2-4天来月经,若停药7天仍来月经,则开始服下一周期药物. 2、长效口服避孕药:从月经来潮第5天服一片,以后每隔28-30服一片. 3、长效注射避孕药:如复方己酸孕酮,于月经周期第5天深部肌注2支,以后每隔28或于每次月经周期第11-12天注射一支,如未来月经,仍应按期给药,不可间断. (二)主要阻碍受精的药物: 1、低剂量孕激素:如炔诺酮等,可能使宫颈粘液变少而稠厚,不利于精子穿透和营养,阻碍受精过程.但效果略低于前类,且不规则出血发生率较高. 2、外用避孕药:具有较强杀精子作用,一般制成胶冻、片剂或栓剂等.常用的有苯乙酸汞、苯硝酸汞、孟苯醇醚等.无明显不良反应. (三)主要干扰孕卵着床的药物: 1、双炔失碳酯(53抗孕片):每次性生活后立即服用一片.主要是使子宫内膜腺体发育转化受抑制,不利于着床;此外还有抑制排卵作用.效果可达99%,不良反应较轻. 2、甲地孕酮(探亲避孕片1号):为孕激素避孕药,作用环节包括抑制排卵、使宫颈粘液变少而稠、抑制子宫内膜腺体发育转化等.此外还有加速孕卵运行的作用,使孕卵提前到达子宫,而此时的子宫内膜腺体发育、转化尚未成熟,不利于着床.当日中午、晚上各服1片,以后每晚服1片,结束次日再服1片.效果良好,不良反应更小. 3、炔诺酮:较大剂量时,无论在排卵前、排卵期或排卵后服用,均能抑制子宫内膜腺体发育转化和分泌,不利于孕卵着床.尚可抑制排卵.效果较好,少数有轻度早孕反应.当晚起每晚服1片,超过14片后,接着服1或2号口服避孕片. (四)主要影响子宫和胎盘功能的药物: 1、前列腺素(PGE、PGE?、PGE2?):对各期妊娠子宫均有收缩作用.8周内妊娠对PG很敏感,分娩前也是,可用于引产.月经过期2-7天者,将PG定时置入阴道中,成功率90%以上. 2、天花粉:为瓜蒌块根.对胎盘滋养叶细胞有特异性损害作用,使滋养叶细胞变性、坏死、阻断胎盘血循环而导致胎儿死亡而娩出.用于中期妊娠、死胎及过期孕妇的引产. (五)男性节育药: 棉酚:为棉花根、茎、种子中所含黄色酚类物质.可使睾丸曲细精管萎缩,精子数量减少直至无精子.停药后可逐渐恢复.有效率99.98%.个别有肝损害. (六)免疫避孕疫苗: 1、抗激素避孕疫苗:由人绒毛膜促性腺激素及其?-亚单位和多种多肽片断(羧基端37肽)制备,在体内可产生抗黄体抗体.但不影响垂体功能.但个体差异较大.动物试验中,使猴黄体期缩短,多次交配未能怀孕. 2、抗精子避孕疫苗:系乳酸脱氢酶.为在精子发生过程中形成,定位于精子中、尾部,具有组织专一性(不干扰其它器官),对雌性,可阻碍受精;对雄性能诱发无精子. 其免疫效应是封闭受精和抗体诱发精子凝集和制动作用,而达到不孕效果.目前约80%有效. 3、抗卵子避孕疫苗:如分离纯化的猪卵透明带抗原,可能的作用是:溶解或封闭获得精子的受体,使精子失活;与抗体反应,在透明带外表而形成致密沉淀层,使酶不起作用,起到阻止、破坏和干扰精卵结合的作用;干扰卵膜的脱壳过程,阻止受精卵着床. 十二章 抗生素 抗生素(Antibiotics)是某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)的代谢产物,能杀灭或抑制病原微生物. 细菌的细胞壁厚而坚韧,主要由粘肽构成.青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、杆菌肽等能抑制敏感菌细胞壁粘肽合成,使细胞壁缺损,菌体内渗透压高,水分不断内渗,引起菌体膨胀、变形、破裂死亡.主要影响正在生长繁殖的细菌细胞,故称为繁殖期杀菌药. 一、主要作用于革兰阳性细菌的抗生素: (一)青霉素类: 1、青霉素G(苄青霉素)Penicillin G,Benzylpenicillin:属于天然青霉素,是一种具有内酰胺结构的弱有机酸,难溶于水,其钾盐或钠盐易溶于水,其水溶液极不稳定,不耐热,其内酰胺键易被水、酸、碱、醇、酶(?-内酰胺酶)、重金属等分解失效.口服可被胃酸及消化酶破坏.注射后,体内分布广,主要以原型从肾排出.排泄较迅速,维时较短.实验证实,青霉素G消失后,其杀菌作用仍能维持一小段时间. 青霉素G的作用和特点:(1)只对生长繁殖期的细菌有杀伤作用;(2)对球菌、G+杆菌、放线菌、螺旋体等高度敏感,常作首选,但对G-杆菌和病毒无效;(3)金黄色葡萄球菌较易产生耐药性,因其能产生?-内酰胺酶;(4)对人体几无毒性;(5)化学性质不稳定,须现配现用,配后24小时内用完;(6)个别发生较严重过敏反应,用前须作过敏皮试,且需备好肾上腺素、氢化可的松等急救用品,以防万一. 2、长效青霉素:为一些难溶于水的青霉素G胺盐、肌注后缓慢吸收,维时较久,如普鲁卡因青霉素G、苄星青霉素G、苄胺青霉素G、嘧啶青霉素G等.但本类青霉素过敏率较高,血浓度较低,仅适用于轻主工感染或作预防用. 3、苯唑青霉素钠(新青霉素II)Oxacillin,Prostaphlin,P12:为半合成耐酶青霉素,本类的结构特点是在6-氨基青霉烷酸的6-氨基侧链上有较大的取代基团,由于空间的位阻关系,能阻止其与青霉素酶活性部位的结合,不易被水解.对耐药金葡菌有较强的杀灭作用.但对其它青霉素敏感菌的作用不及普通青霉素. 4、其它半合成耐酶青霉素:乙氧萘青霉素钠(新青霉素III)Nafcillin、邻氯苯唑青霉素钠(氯唑青霉素)Cloxacillin,Orbenin、双氯苯唑青霉素钠(双氯青霉素)Dicloxacillin、氟氯苯唑青霉素钠Flucloxacillin、喹噁啉青霉素钠Quinacillin等. 5、氮卓脒青霉素Mecillinam,Selexidin:属抗革兰氏阴性杆菌的青霉素.本品对G+菌效力低,对G-杆菌具有高效杀菌作用.如大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等,用于G-杆菌引起的泌尿道感染、伤寒等.除过敏外,未见其它不良反应. 6、氮卓脒青霉素双酯Pivmecillinam,Melysin:作用同上,但口服吸收很好. 7、氨苄青霉素(氨苄西林)Ampicillin:为广谱半合成青霉素,由于在青霉素苄基侧链的?-位上引入极性大的亲水基团(如氨基、羧基、羟基等),可增大对革兰氏阴性杆菌细胞壁外脂多糖层的穿透力,故对G-杆菌也有一定的作用.但对青霉素G敏感菌的作用不及青霉素G,对耐药菌无效,且过敏率较高.主要用于敏感的肠球菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌等感染. 8、其它半合成广谱青霉素:羟氨苄青霉素(阿莫西林)Amoxycillin、羧苄青霉至素(卡比西林)Carbenicillin、磺苄青霉素钠Sulbenicillin,Sulfacillin,SB-PC、羧噻吩青霉素钠(噻卡青霉素)Ticarcillin、氧哌嗪青霉素Piperacillin等. (二)头孢菌素(先锋霉素)类: 1、第一代头孢菌素:特点:对G+作用较第二、三代强,以头孢唑啉钠最强;对G-作用弱,对绿脓、沙雷菌无效;对?-内酰胺酶不稳定;对肾脏有一定毒性,不宜与多粘菌素、氨基糖甙类、磺胺类合用.本类药有: 头孢噻吩钠(先锋Ⅰ)Cephalothin Sodium,Cetalothin、头孢噻啶(Ⅱ)Cephaloridine,Cefaloridin、头孢氨苄(Ⅳ)Cephalexin,Ceporex、头孢唑啉钠(Ⅴ)Cefazolin Sodium,Cefamezin、头孢拉定(Ⅵ,头孢环己烯)Ceparadine,Velosef、头孢氰甲(Ⅶ)Cephacetrile,Cefacetrile、头孢吡硫(Ⅷ,头孢匹林)Cephapirin,Cefapirin、头孢硫脒(18)Cefathiamidine等. 2、第二代头孢菌素:特点:抗菌素蓖谱较第一代广,对G+、G-均有强效,但对绿脓无效;对?-内酰胺酶较稳定,对耐青金葡菌有效;对肾脏有一定毒性.本类药有: 头孢呋肟(头孢呋新)Cefuroxime,Zinacef、头孢孟多(头孢羟唑)Cefamandole,Cefadole、头孢西丁(头孢甲氧噻吩)Cefoxitin,Mefoxin、头孢克罗(头孢氯氨苄)Cefaclor等. 3、第三代头孢菌素:特点:抗菌谱更广,对绿脓杆菌、沙雷菌及产碱杆菌都有强大的抗菌作用;对G+菌较第一、二代弱;对?-内酰胺酶稳定,对耐青性金葡菌有效(头孢哌酮除外);对肾脏基本无毒性.本类药有: 头孢噻肟钠(头孢氨噻肟钠)Cefotaxime Sodium,Clafora、头孢哌酮钠(头孢氧哌唑,先锋必)Cefoperazone Sodium,Cefobine,Cefobid、头孢噻甲羧肟(头孢塔齐定)Ceftazidime,Fprtum、头孢唑肟(头孢去甲噻肟)Ceftizoxime、头孢曲松钠(头孢三嗪,菌必治)Ceftriaxone,Rocephin等. 4、第四代头孢菌素:对各种?-内酰胺酶高度稳定,对多数抗药菌株的作用超过第三代头孢菌素及氨基糖甙类抗生素.本类药有:噻甲酸肟头孢菌素Cetazidime及氨噻羧单胺菌素Agthraonam等. (三)新?-内酰胺酶: 1、克拉维酸(棒酸)Clavulanic acid:本类药保留了青霉素类和头孢菌素类的结构特点和优点.为?-内酰胺酶抑制剂,对G+、G-都有较强的抑制作用,对耐药性金葡菌、变形杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等均有抑制作用.与青霉素或头孢菌素类合用,可大减少这些抗生素的剂量.但对绿脓杆菌无效. 2、硫霉素Thienamyoin:本品由微生物合成,也是一种效的?-内酰胺酶抑制剂,又是一种广谱高效的杀菌剂.对金黄色葡萄球菌、厌氧菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、肺炎杆菌及耐药菌治疗效果尤佳.本品具有低毒、安全、高效等优点,缺点是水溶液中很不稳定. 3、其它:亚胺硫霉素Imipemide,Mk0787、乙基硫霉素(PS-5)、诺卡霉素(诺卡杀菌素)Nocardicins,FR-1923等. (四)大环内酯类: 1、红霉素 Erythromycin:本类药由两部分组成:一为非糖部分,一般具有12-16元碳骨架的大环内酯部分;另一为糖部分,一般含1-3个氨基糖.特点:为无色有机弱碱性化合物;主要抗G+及某些G-球菌;对耐青性金葡菌高效;毒性较低,无严重不良反应.新的大环内酯类抗生素,作用均不及红霉素,但毒副作用较小,不易产生耐药性.红霉素抗菌谱与青G相似而略广,属抑菌剂.对各种G+菌有强大抗菌作用.对G-菌如脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌及部分痢疾杆菌株等较敏感.对肺炎支原体有高效.对立克次体、螺旋体有较强抑制作用.对阿米巴原虫、滴虫亦有抑制作用.红霉素不耐酸,易产生耐药性,毒性较低.主要用于肺炎、骨髓炎、疖、痈、败血症及创伤感染,特别是抗青性金葡菌感染.对青G过敏者也可选本品. 注意:本品可被胃酸分解破坏,需同服制酸剂或制成肠溶片或无味红霉素.本品在碱性溶液中稳定,与氯化钠可产生沉淀,静滴时只能用注射用水或葡萄糖液稀释,加用乳酸钠作强化剂可提高疗效.不良反应主要为胃肠道不适,无味红霉素可引起黄疸和肝脏损害,疗程一般不要超过10-12天. 2、麦迪霉素Midecamycin,Medmycin:作用稍次于红霉素 ,但对耐红霉素菌有效.本品易进入皮下软组织,组织中浓度明显高于血中,尤其在肝、脾、肺等.用于金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌等引起的炎症.不良反应较红霉素轻. 3、乙酰螺旋霉素Acetylspiramycin:抗菌谱与红霉素相似,对很多耐红霉素金葡菌有效. ??交沙霉素的作用基本同乙酰螺旋霉素. (五)其它类: 1、林可霉素(洁霉素)Lincomycin:作用机理是与核糖体亚基50S结合,抑制肽链延长,从而抑制蛋白质合成.对G+有强大杀菌作用,如葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌等;对耐药金葡菌有效;对肠球菌较弱;对G-菌无效;能渗透至骨髓,浓度较其它抗生素高.主要用于G+菌所致急慢性骨髓炎、败血症、呼吸道感染、五官科感染、猩红热、及软组织感染.亦用于耐青或耐红霉素金葡菌感染. 注意二重感染. 2、克林可霉素(氯洁霉素)Clindamycin:抗菌谱与林可霉素相似而高效.对G+作用比结霉素强4-8倍,对耐青霉素、红霉素、四环素、洁霉素菌有效.口服不受食物影响.不良反应同洁霉素. 3、其它:去甲氯林可霉素盐酸盐Lincomycin U-24729A、戊基氯林可霉素Mirincarmycin、万古霉素Vancomycin Hydrochloride,Vancocin、杆菌肽Bacitracin等. 二、主要用于革兰氏阴性杆菌的抗生素: (一)氨基甙类Aminoglycosides: 1、硫酸链霉素Strptomycin sulfate:本类药结构中都含有氨基糖分子与非糖部分的甙元结合而成的甙;通过抑制蛋白质合成发挥杀菌作用;抗菌谱较广,属繁殖静止期杀菌剂;口服难吸收;在碱性环境中作用增强;主要毒性是耳毒和肾损害.链霉素低浓度时抑菌,高浓度时杀菌.对结核杆菌和G-杆菌作用更为突出.主要用于结核病,可作首选;也可用于G-杆菌引起的鼠疫、杆菌性肺炎、泌尿道感染、脑膜炎、布氏杆菌病败血病等;对草绿色链球菌或肠球菌所致心内膜炎有良效.主要不良反应是对第八对脑神经损害,与其在内耳液中积聚有关,其在内耳淋巴液中的浓度较血液中高670倍,使内耳迷路感觉上皮发生退变.对前庭神经的损害,出现早而轻,及早停药可恢复;对听神经损害出现较晚而重,不易恢复.亦可发生过敏性休克,仅次于青霉素G,但死亡率高,用前须问过敏史. 2、庆大霉素Gentamicin:特点:对G+G-菌均有效.对绿脓、肺炎、大肠、变形、痢疾、伤寒等杆菌及G+球菌有较强杀菌作用;在碱性环境中作用加强;治疗安全范围较窄;易产生耐药性.主要用于G-杆菌感染,特别是绿脓、肺炎杆菌首选;与青G合用于肠球菌引起的心内膜炎,作首选;口服难吸收,用于肠炎、菌痢、伤寒、术前肠道消毒等;局部用于眼、耳感染.对第八对脑神经和肾脏损害较轻. 用时要严格掌握适应证. 3、其它:卡那霉素Kanamycin、阿米卡星(丁胺卡那霉素)Amikacin,BB-K3、新霉素Neomycin、妥布霉素Tobramycin等. (二)多粘菌素类Polymyxins: ????特点:对G-杆菌有很强的杀菌作用,如绿脓、肺炎、大肠、痢疾、伤寒、副伤寒、流感、百日咳、鼠疫、布氏等杆菌和霍乱弧菌等;不易产生耐药性;尿浓度比血浓度高几十倍;毒性较大,主要是肾脏和神经毒.主要用于绿脓、肺炎杆菌感染;口服不吸收,可治疗肠道感染;气溶吸入可治疗呼吸道感染. (三)创新霉素Creatmycin: 为我国1964年研制.抗菌谱较窄,对大肠、痢疾杆菌、金葡菌具较强抑菌作用. 三、广谱抗生素: (一)四环素类: 1、盐酸四环素Tetracycine Hydrochloride,TC:特点:抗菌谱广,主要是抑菌作用,高浓度时杀菌,对耐药菌疗效差.主要用于气管炎、鹦鹉热、痤疮、布氏杆菌病、性病淋巴肉芽肿、泌尿道感染、立克次体病、衣原体、支原体感染、沙眼、百日咳、猩红热等,局部可用于滴虫性阴道炎.不良反应主要是胃肠道反应,久用可引起二重感染,小儿使用可与磷酸钙络合,形成永久性的黄色荧光物质--四环素钙. 2、土霉素(地霉素,氧四环素)Terramycin,Oxytetracycline,OTC:作用用途似四环素.对大肠杆菌、绿脓杆菌和阿米巴原虫作用较强,但对伤寒杆菌无效.主要用于肠道感染、泌尿道感染、立克次体病、恙虫病、沙眼、结膜炎、中耳炎、肺炎、斑疹伤寒等.不良反应比四环素少,但也有牙齿变色的作用. 3、其它:甲烯土霉素Methacycline,Adramycin,MTC、强力霉素(长效土霉素)Doxycycline,Deoxyoxytetracycline、二甲胺四环素Minocycline,Minocin等. (二)氯霉素类: 1、氯霉素Chloramphenicol,Chloromycetin:为广谱抑菌抗生素.为伤寒、副伤寒杆菌感染的首选药.氯霉素能阻断信使核糖核酸(mRNA)与核糖体结合,从而抑制蛋白质合成.其主要不良反应为骨髓抑制、灰婴综合征(新生儿循环衰竭)等. 2、甲砜霉素(甲砜氯霉素)Thiampenicol:为氯霉素同系物,抗菌谱与氯霉素相同;有强大的免疫抑制作用.临床用于泌尿道感染、胆道感染、呼吸道感染及伤寒、菌痢、布氏杆菌病等.不良反应主要是胃肠道反应、神经毒及免疫抑制作用引起的不良反应等. 四、抗真菌药 (一)局部性抗真菌药: 1、制霉菌素Nystatin:特点:低浓抑菌,高浓杀菌,对白色念珠菌、隐球菌、孢子丝菌、球孢子菌、组织孢浆菌等有效,对滴虫亦有效;口服难吸收;毒性较大,不宜注射用.用于皮肤、口腔、胃肠道、阴道等的白色念珠菌感染及滴虫病. 2、其它:曲古霉素(杀滴虫霉素)Trichomycin、克念菌素Cannitracin、金褐霉素Aureofucin (二)全身性抗真菌药: 1、灰黄霉素Griseofulvin:为灰黄霉、黑青霉、灰棕青霉、荨麻青霉等多种青霉菌的代谢产物.而灰棕青霉和黑青霉产毒,可致肝癌.本品对浅表层真菌有很强的抑制作用;对深部组织器官真菌无效;口服吸收后能积聚于皮肤角质层,并与皮肤、毛囊及甲爪的角蛋白结合,防止敏感真菌继续侵入;外用不易渗入皮肤.主要用于头癣、体癣、股癣、足癣、甲癣等.本品不良反应较多,毒性较大,主要有:胃肠道反应、肝肾损害、过敏等.不宜长期使用. 2、其它:二性霉素B Amphotericin B、球红霉素Globoroseomycin等. (三)其它抗真菌药: 1、克霉唑(三苯甲咪唑,抗真菌一号)Clotrimazole:具有广谱抗真菌作用;有很强抑菌作用,对皮肤真菌的抗菌作用与灰黄霉素相似;不易产生耐药性;毒性较低.主要用于各种深部真菌病,如肺部真菌感染、真菌性败血症、隐球菌脑膜炎等;局部用于耳真菌病、皮肤癣等. 2、酮康唑Ketoconazole:为广谱抗真菌药,作用机理是抑制霉菌细胞膜麦角甾醇的生物合成,影响细胞膜的通过透性,从而抑制霉菌生长.口服吸收好,作用持久.可用于皮肤和指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠道霉菌感染及全身感染.不良反应有恶心、瘙痒等,使用时要密切注意肝功变化. 3、其它:咪康唑Miconazole、5-氟胞嘧啶5-Fluorocytosine、癣可宁Siccanin、大蒜注射液、伊曲康唑等. 十三章 维生素 一、水溶性维生素: 1、维生素B1(硫胺素)Vitamin B1,Thiamine:广泛存在于植物性食物,尤以糙米、麦麸、酵母、豆类中含量较多.其作用为: a、参与糖代谢:在肝内经焦磷酸基转移酶催化与ATP作用,生成焦磷酸硫胺素(TTP),后者是丙酮酸氧化脱羧酶系和?-酮戊二酸氧化脱羧酶系的辅酶,与糖代谢关系十分密切,从而促进三羧酸循环,产生ATP. b、参与乙酰胆碱(Ach)的代谢,维持胆碱能神经正常传导,促进消化功能:促进丙酮酸形成乙酰辅酶A,这是合成Ach的重要条件之一;激活胆碱乙酰化酶,加速Ach合成;能抑制胆碱酯酶的活性,从而抑制Ach分解.因而加强Ach作用,维持胆碱能神经的正常传导. ???? VB1缺乏可引起神经系统病变,表现为神经衰弱如全身无力、焦虑不安、记忆力减退、怕冷、食欲不振等,严重的可出现中枢神经系统内某些神经核退化、周围神经运动纤维变性,累及感觉纤维,使末梢神经髓鞘变性,影响神经系统正常功能,引起多发性周围神经炎,表现为四肢无力、感觉异常、指足蚁刺感、下肢麻木、步行困难、膝反射迟钝或消失等.VB1缺乏也可引起心血管系统病变,表现为心悸、气促、心动过速、下肢甚至全身水肿等,严重者出可能发生紫绀、呼吸困难、心力衰竭等,这与血中乳酸和丙酮酸过多有关.还可造成消化不良、便秘等消化功能障碍. VB1主要用于各类缺乏引起的疾病,也用于周围神经炎、神经衰弱、心肌炎、消化不良、高热、甲状腺机能亢进、输注葡萄糖等. 类似的药有:丙硫硫胺(新维生素B1,Thiamine Propyldisulfide)、呋喃硫胺(新B1,长效维生素B1,Thiamine Tetrahydrofuryl Disulfide,TTFD)等. 2、维生素B2(核黄素)VitamineB2,Riboflavin:由核醇和二甲基异咯嗪两部分构成,呈黄色.广泛存在于动植物性食物中,在肝、肾、蛋黄、豆类、酵母等含量较丰富.为构成黄素腺嘌呤单核苷酸(磷酸核黄素,FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的重要成分.FMN和FAD都是黄酶的辅基,黄酶属脱氢酶类,在体内生物氧化过程中起递氢作用.黄酶在体内参与糖、蛋白质及脂肪代谢.VB2缺乏时,影响FMN和FAD合成,进而影响某些脱氢反应,引起体内代谢障碍,尤其是生长旺盛的皮肤、粘膜等.VB2还有显著的抑制化学物质的致癌作用.主要用于口角炎、舌炎、角膜炎、结膜炎、角膜溃疡、视网膜炎、视神经炎、疱疹性眼炎、阴囊炎、脂溢性皮炎等. 3、泛酸(维生素B3,遍多酸)Pantothenic Acid:自然界中广泛存在,肠道菌也可合成,一般不易缺乏.本品是构成辅酶A的主要成分,它的缺乏可使辅酶A参与的各种代谢受到影响,如氧化产能过程、肝脏甘氨酸的苯化、磺胺药的乙酰化及抗体的生成等.可出现消化不良、情感忧郁、眩晕、腱反身亢进、抗病力减弱等.临床上主要用于治疗肝病、肾病、白细胞减少症、冠心病的防治辅助药. 4、维生素PP(维生素 B5,抗癞皮病维生素):为烟酸Nicotinic Acid和烟酰胺Nicotinic Acid Amide的总称.烟酸在体内转变化烟酰才具有作用.维生素PP广泛存在于动植物食物中,肠道菌利用色氨酸合成微量PP.烟酰胺是构成辅酶Ⅰ、Ⅱ的主要成分. ????辅酶Ⅰ(NAD): 烟酰胺—核糖—磷酸—磷酸—核糖—腺嘌呤 ????辅酶Ⅱ(NADP):烟酰胺—核糖—磷酸—磷酸—核糖(-磷酸)—腺嘌呤 两者参与糖和脂肪代谢,如糖酵解、有氧代谢、脂肪酸分解等,起递氢作用.烟酰胺缺乏时,代谢障碍,出现糙皮病(Pellagra,癞皮病),表现为手足、脸、背等发生对称性皮炎、口炎、舌炎、肠炎、腹泻、痴呆、神经炎、视网膜炎等,烟酰胺也有抗心律失常作用;烟酸具有扩张血管作用,也能抑制脂肪组织分解,同时促进脂肪酸?-氧化,从而降低血浆游离脂肪酸浓度,减少肝脏甘油三酯合成,还有降胆固醇作用,但临床上不良反应较多,常用烟酸肌酯(体分解为烟酸、肌醇)降血脂. 烟酸的不良反应有皮肤潮红和瘙痒、恶心、呕吐、腹泻、心悸、高尿酸血症、痛风发作、肝功能异常、有心房纤颤等;烟酰胺不良反应有瞳孔缩小、流涎、汗多、呕吐、腹泻、血压升高、呼吸减弱、甚至痉挛、麻痹而死. 5、维生素B6(吡哆辛)Vitamine B6,Pyridoxine:包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺.肝脏、蛋黄、肉、大豆、谷类、白菜等含量较多.肠菌也可合成少量. VB6与磷酸生成磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺,两者是某些酶的辅酶. 它们参与氨基酸代谢(为转氨酶和脱羧酶的辅酶),使谷氨酸脱羧成?-氨基丁酸(GABA),从而抑制中枢神经兴奋性,具有镇惊止吐作用;参与脂肪代谢,促进亚油酸转变成花生四烯酸,利于降低血浆胆固醇含量;参与血红素合成,磷酸吡哆醛是甘氨酸琥珀酰辅酶A缩合酶的辅酶,能促进甘氨酸与琥珀酰辅酶A缩合,生成?-氨基?-酮基戊酸,为亚铁血红素合成第一步;抑制催乳素释放,磷酸吡哆醛是多巴脱羧酶的辅酶,促进多巴胺合成,促进下丘脑释放抑制因子,抑制催乳素释放. 主要用于周围神经炎、防治异烟肼中毒症、脂溢性皮炎、妊娠呕吐、放射病呕吐、抗癌药所致呕吐、婴儿厥、小儿癫痫、脂肪肝、动脉硬化、贫血及断乳等. 脑复新Pyrithioxine Hydrochloride:是维生素B6衍生物,参与脑内代谢,促进葡萄糖、氨基酸代谢.用于脑震荡综合征、脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症及脑动脉硬化等. 6、维生素C(抗坏血酸)Vitamine C,Ascorbic Acid:在新鲜蔬菜、豆芽、冬季松叶、水果(山楂、大枣、石榴皮、五味子、柠檬、柑、桔、苹果等)中含量丰富.????VC是一种强还原剂,可促进细胞间质胶原蛋白和粘多糖合成.VC缺乏可引起坏血病,使毛细管壁通透性增加,脆性增大,全身普遍出血;也可使骨质脆弱、牙松动、骨痛、肌痛等. ????VC能增强机体抵抗力,大剂量能增强白细胞吞噬力和诱导产生干扰素;能抑制RNA和DNA噬菌体病毒的复制;能促进抗体生成;能促进肾上腺皮质合成皮质激素,提高机体抗病毒能力. ????还可增强肝脏解毒能力,促进肝细胞再生,促进肝糖原合成,减轻肝脂肪变性,大剂量可治疗黄疸性肝炎. ????此外,能促进心肌糖代谢,增强心肌收缩力;参与血红蛋白合成,促进Fe3+还原为Fe2+,促进叶酸还原为四氢叶酸,从而促进核酸和珠蛋白、血红蛋白的合成. ????VC主要用于坏血病、创伤愈合、急慢性传染病、感染性休克、感冒、慢性肝炎、肝硬化、肝昏迷、缺铁性贫血、高铁血红蛋白血症、克山病心源性休克、麻风病、等. 7、维生素P(芦丁,路丁)Vitamine P:透明质酸是构成毛细血管壁的细胞间质的基质成分,芦丁能抑制透明质酸酶,阻止透明质酸水解,从而增强毛细血管抵抗力,降低毛细血管通透性和脆性.可用于防治高血压性脑出血、血管性紫癜、急性出血性肾炎、皮下出血、眼底出血等. 二、脂溶性维生素 1、维生素A Retinol:仅存在于动物性食物中,如鱼肝油、蛋黄、肝、肾、乳汁、乳油中富含.有些蔬菜也含有较丰富的维生素A原(胡萝卜素或类胡萝卜素),如胡萝卜、番茄、菠菜、马齿苋、空心菜、荠菜、紫菜、辣椒及黄色玉米、红心山薯、杏、柿子等.VA原在肠粘膜及肝脏中可转变为VA,是人体VA的主要来源. ???VA具有促进上皮细胞合成糖多糖,同时抑制角蛋白合成的作用,可维持上皮组织的正常结构和功能;也参与视紫红质的合成,维持暗视觉.主要用于夜盲症、干眼病、角膜炎、结膜炎、角膜软化、视网膜色素变性、眼球铁锈症、佝偻病、软骨病、尿路结石、抗癌辅助治疗等. 维生素A酸(维生素甲酸)Vitamine A Acid:具有维持皮肤、角膜、上呼吸道及泌尿生殖道正常上皮结构功能.主要用于各种扁平苔癣、粘膜白斑、多发性寻常疣、毛发红糠疹、毛囊角化病等. 2、维生素D:具有促进骨钙化作用.常与VA一起共存于动物性食物中,如鱼肝油、肝脏、蛋黄、牛奶等;人体皮下组织中的7-脱氢胆固醇受紫外线照射后可转变为VD3.VD经肝微粒体羟化酶、还原型辅酶Ⅰ催化形成25-羟维生素D,再经肾脏线粒体羟化酶催化,形成1,25-二羟维生素D,可促进"运钙蛋白"合成,促使钙吸收;促进钙磷沉积于骨组织,促进钙化;促进肾小管对磷重吸收.慢性肾病有可能致血钙下降,产生佝偻病,再进而继发甲状腺机能亢进. VD主要用于防治佝偻病、软骨病、手足搐搦症、结核病促进病灶钙化、甲状腺机能减退症等. 3、维生素E(生育酚):谷类种子胚油中含量最丰富,绿叶蔬菜、植物油、豆类、玉米等是主要来源.VE缺乏,可使男性睾丸萎缩、女性胎盘萎缩、胚胎死亡和流产、肌肉营养不良、红细胞易被氧化产生溶血、肝细胞坏死等等.VE可改善末梢循环、增强免疫功能、延缓衰老、对维生素A有保护和促进利用作用、减少化学物质对细胞的毒性作用等.主要用于预防习惯性流产,男妇不孕症的辅助治疗,延缓衰老,溶血性贫血,肌营养不良,动脉硬化,急慢性肝炎、肝硬化,胃溃疡,甲状腺和肾上腺机能减退症,痔,脑血管意外后遗症、放射线损伤等. 三、微量元素: ????许多矿物质元素是多种酶的必要组成成分,参与调节各种生理功能.某些矿物质在体内含量甚微,称为微量元素. 1、钴:是VB12的一种成分. 2、铜:存在于血浆铜蓝蛋白中,是数种酶的成分.一般食物都含铜,很少发生缺铜. 3、铁:Fe3+是血红蛋白的载氧成分,缺铁时可产生低血色素性贫血,又称缺铁性贫血. 4、锌:是体内多种酶的辅因子,是正常生长发育及维持正常性功能必须.锌缺乏时,可表现为味觉和嗅觉异常、厌食、小儿发育欠佳、骨成熟延缓、肝脾肿大、性功能减退、生长减慢、侏儒症、毛发脱落、皮疹、多发性皮肤病变、舌炎、胃炎、睑缘炎及甲沟炎等. 5、氟:有助于骨钙的保留,可减少龋齿发病率,特别是在小儿. 6、铬:3价铬可能是胰岛素的一种辅助因子,为葡萄糖利用必需. 7、锰:集中于细胞线粒体内,含量最多的是垂体、肝、胰、肾和骨.可影响粘多糖的合成,促进肝脏合成胆固醇和脂肪酸.是多种酶的辅因子.食物中富含,尚无缺乏症. 8、钼:是多种酶必需成分,存在于骨、肝、肾脏中,尚无缺乏症. 9、硒:可保护羟基不受氧化.硒化物可能有防治癌的作用. 十四章 氨基酸输液 ????必需氨基酸就是体内不能合成、必须由食物供给的氨基酸,共有八种:缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸. 其它氨基酸都称为非必需氨基酸,可在体内合成,不一定要由食物中摄取. 氨基酸输液主要分为:营养用、肝病用、肾病用、代血浆用、止血用、小儿用氨基酸输液. 常用的氨基酸输液: 1、水解蛋白Proteinum Hydrolysatum:系以酸或酶水解卵蛋白、乳酪素或动物血浆蛋白而得的混合氨基酸制剂. 可纠正负氮平衡,提高血浆蛋白含量.用于重症感染、胃肠道手术、胃肠溃疡、肝病致蛋白消化或吸收障碍、肾病致蛋白大量排出体外等引起的低蛋白血症. 2、14氨基酸-800注射液:系由14种纯结晶氨基酸组成的复方氨基酸输液,含较多支链氨基酸,而芳香氨基酸比例较少.因肝功能不全或肝昏迷患者,血浆芳香族氨基酸(苯丙、酪、色氨酸等)浓度明显升高,而支链氨基酸(亮、异亮、缬氨酸)降低,致脑内儿茶酚胺合成障碍和假神经递质形成,干扰了神经细胞正常功能,引起肝昏迷.本品适用于肝硬化或肝病引起的肝昏迷. 3、11氨基酸-833注射液:含8种必需氨基酸和3种非必需氨基酸.适用于胃肠道疾病引起的消化、吸收功能障碍造成的蛋白质缺乏、烧伤、严重创伤、感染所致的蛋白质损失、各种疾病引起的低蛋白血症、改善手术前后营养状态. 4、复合氨基酸9R注射液(肾必氨注射液)Injectio Aminoacidi Co 9R:为9种结晶L-氨基酸制成的注射液,以必需氨基酸为主.适用于非终末期肾功能衰竭病人,尤其适用于负氮平衡患者,也适用于透析病人营养状态的改善. 5、复方氨基酸17注射液:系由17种L-氨基酸与山梨醇配制而成的高营养液,其中8种必需氨基酸、9种非必需氨基酸.可直接供细胞利用,纠正蛋白质营养缺乏及低蛋白血症,纠正负氮平衡.适用于各种原因引起的低蛋白血症、妊娠反应、严重呕吐及精神失常或昏迷状态不能摄食者. 十五章 抗病毒药 ????病毒是以核酸为中心,以蛋白质为外壳而组成的没有细胞结构的微小颗粒,它必须寄生于活细胞内,借助宿主细胞的代谢酶系统,进行生长繁殖. ????核酸是病毒遗传信息和生物活力的物质基础.病毒只含一咱核酸(DNA或RNA),分为DNA病毒和RNA病毒两大类.病毒蛋白质具有毒性作用,是使宿主动物产生各种毒性反应的主要成分,如发热、血压下降、血细胞改变及其他全身性症状等.病毒缺乏完整的酶系统,必须利用宿主细胞的酶类和产能机构,并借助宿主细胞核蛋白体合成蛋白质. ????病毒与细胞表面的受体结合吸附,能迅速侵入细胞内.然后脱去衣壳,释放核酸,进入无感染性的隐蔽期.细胞在病毒遗传信息的控制下合成病毒的各种成分,包括核酸与蛋白质.子代核酸与新合成的衣壳蛋白质装配成子代核酸衣壳,成为成熟的新病毒颗粒,并向细胞外释放,进入新的宿主细胞继续进行感染. 常用抗病毒药: 1、金刚(烷)胺Amantadine:能阻止病毒侵入细胞内,但对病毒无杀灭作用,亦不能抑制已进入细胞的病毒繁殖.一般只用作预防病毒感染.对A2型流感病毒疗效较好.此外,对震颤麻痹症巴金森病有一定效果,疗效比抗胆碱药好.不良反应少见. ????金刚胺的衍生物:甲金胺Rimantadine、吡螺金Du-34569、环烯胺和氯金胺等. 2、吗啉胍(吗啉双胍,病毒灵)Moroxydine,ABOB:能抑制病毒DNA合成,对多种病毒的增殖有抑制作用.对A2型、B型流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等RNA病毒以及DNA病毒的某些腺病毒都有一定作用.主要用于防治流感.疗效不肯定.与解热药、抗组织胺药、镇静药等合用效果更好. ????异丁双胍IBGM,SB-103是其衍生物,主要作用于病毒复制成熟期,对流感病毒、腺病毒抑制作用优于ABOB. 3、利巴韦林(病毒唑,三氮唑核苷)Ribovirin,Virazole:抗病毒谱广,对DNA病毒和RNA病毒均有效;作用较强.作用机理是抑制磷酸肌苷脱氢酶,使鸟嘌呤核苷酸不能合成,从而抑制病毒DNA的合成.此外,还能特异性地抑制流感病毒的蛋白质合成.主要用于流感、甲型或乙型肝炎、单纯性疱疹、带状疱疹等.对乙型肝炎疗效不明显,对A3型流感病毒引起的流感有较好疗效.本品毒副作用较少. 4、干扰素Interferon:有?-(人白细胞)干扰素、?-(人成纤维细胞)干扰素、?-(免疫)干扰素等.干扰素是在病毒感染或非病毒诱导物质(如细菌内毒素、立克次体及人工合成的某些化合物)作用下,由淋巴细胞、网状内皮系统、巨噬细胞等多种细胞产生并释放的一种抗病毒低分子糖蛋白.病毒作用于细胞,细胞产生干扰素,干扰宿主细胞内复制病毒,从而阻止病毒繁殖. ??干扰素对多种病毒有抑制作用,特点有:种属特异性,只对人体细胞有保护作用,对其他动物则没有;广谱性,对DNA和RNA病毒都有抑制作用,对多种癌肿也有抑制作用,甚至是对与病毒无关的癌肿;高活性,只需一个分子的干扰素就可起保护细胞作用;迅速性;间接性,干扰素从细胞释放出来后,可迅速为邻近未感染的细胞摄取,然后与宿主细胞的抗病毒蛋白的密码抑制物相结合而去除抑制,产生抗病毒蛋白,后者能抑制各种病毒的酶、核酸和蛋白质的合成,阻断病毒的复制,抑制病毒的繁殖;差异性,对不同型病毒的敏感性有差异性;相对无毒性和无过敏性,干扰素极少影响正常细胞的生理过程. ??干扰素对病毒、化学致癌物质等引起的肿瘤、动物移植肿癌及人体某些肿瘤均已证明有一定的抑制作用.机理为:直接抑制肿瘤细胞的增殖分裂,主要是阻断G1期;抑制肿瘤病毒繁殖,消除致瘤病毒诱因;增强NK、K细胞杀瘤活性,增强巨噬细胞吞噬活性;抑制封闭抗体的产生,从而减少肿瘤的保护抗体,使免疫系统更有效地作用于肿瘤. ????干扰素对整个免疫功能具有不同程度的调节作用.小剂量增强免疫功能,促进抗体合成,大剂量抑制免疫功能,抑制抗体合成;干扰素增加天然杀伤(NK)细胞的活性;对侵染到宿主细胞内繁殖的微生物有抑制作用;还能抑制细胞增殖、抑制酶的诱生、促进双链RNA诱导的细胞毒性,促进前列腺素合成等. ????主要可用于病毒性疾病或病毒感染(流感、乙型肝炎、单纯疱疹、狂犬病、带状疱疹、水痘、风疹、麻疹、全身性牛痘、巨细胞病毒感染、进行性多发性白质脑炎、腺病毒感染等)、多种肿瘤(成骨肉瘤、青少年咽部乳头状瘤、毛细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、宫颈癌、子宫颈及阴道性病湿疣、乳腺癌等)以及全身性红斑狼疮等. [干扰素诱生剂]人白细胞干扰素来源不易,产量有限,作用时间短,使用时常需反复注射. 聚肌胞苷酸(聚肌胞,Polyinosinic-Polycytidylic Acid,Ploy I:C)是作用最强的诱生剂之一,能刺激机体产生干扰素,但其毒性大,吸收差. 聚腺尿苷酸(Polyadenylic-Polyuridylic Acid,Poly A:U)为较弱诱生剂,但无毒性,免疫增强作用与聚肌胞苷酸相似.其它还有泰洛龙(乙氨芴酮,Tilorone)、植物细胞血凝素(PHA)等. 5、其它抗病毒药:抑感灵Famotine、碘苷(疱疹净,碘去氧尿嘧啶)Idoxuridine,IDU、三氟胸苷Trifluorothymidine,F3TDR、阿糖腺苷(阿糖腺嘌呤)Adenine Arabinoside,Ara-A、阿糖胞苷Cytarabine,Ara-C、环胞苷Cyclocytidine、增光素(酞丁安)Phthiobuzone等. 十六章 抗寄生虫药 一、抗疟疾药: ??人类的疟原虫主要有3种:间日疟原虫、三日疟原虫和恶性疟原虫.前二者合称为良性疟. 间日疟48小时发作一次,三日疟72小时发作一次,恶性疟24-48小时发作一次. ??? 疟原虫生活史分为有性生殖(蚊体内)和无性生殖(人体内)两个发育过程. ????疟原虫子孢子因疟蚊吸血而传入人体血液后,经30分钟进入肝细胞发育成裂殖体.约8天后,裂殖体增殖分裂成数千至数万个裂殖子(恶性疟多达4万),使肝细胞胀破逸出大量裂殖子.此时无临床症状,称为红细胞前期. ????红细胞前期产生的裂殖子(良性疟),一部分侵入新的肝细胞,继续进行循环发育,称为红细胞外期.此种发育在肝细胞内反复进行(可潜伏1-3年),也不引起临床症状,但当人体抵抗力减弱时,其裂殖子侵入红细胞,成为复发的根源.但恶性疟原虫没有红细胞外期,不存在复发的问题. ????裂殖子(前期和外期产生的)可侵入红细胞,进行无性生殖发育成为裂殖体.裂殖体成熟后胀破红细胞,释放出全部裂殖子及代谢产物,引起畏寒、发热等临床症状.称为红细胞内期.血流中大部分裂殖子被吞噬细胞吞噬,一部分侵入新的红细胞重复以上过程,产生症状的周期性发作. ????红细胞内期的裂殖子开始有性发育,形成雌雄配子体.配子体对人体无害,不引起症状,60-80天后被吞噬细胞吞噬.如配子体被雌按蚊吸入,则在蚊体内进行有性生殖. (一)主要用于预防的抗疟疾药: 1、乙胺嘧啶(息疟定)Pyrimethamine,Daraprim:对红细胞前期的疟原虫有较强的杀灭作用.为病因性预防首选药.其预防作用可维持一周以上;对红细胞内期未成熟的裂殖体有抑制作用,可防止良性疟的复发,可用于休止期的治疗.但对已成熟的裂殖体无效,故不能控制症状;对配子体无明显作用,但在蚊体内可抑制原虫配子体的有性增殖.本品为二氢叶酸还原酶抑制剂,可阻止二氢叶酸进一步还原为四氢叶酸,抑制核酸(DNA、RNA)和蛋白质的合成,导致疟原虫不能分裂繁殖.主要用于预防. ??TMP作用原理与乙胺嘧啶相同;磺胺类与砜类可竞争性抑制二氢叶酸合成酶,阻止疟原虫合成二氢叶酸.此二类药单用效果较差,常合用.一般无不良反应. 2、氯胍(百乐君)与环氯胍Chloroguanide and Cyclochloroguanide:前者在体内转化为后者,能杀灭红细胞前期疟原虫,但对间日疟红细胞前期无效;能杀灭红细胞内期的疟原虫,但作用缓慢,不宜用于控制症状;能抑制疟原虫在蚊体内发育.但作用不持久,预防用药需每周给药多次. (二)主要用于控制症状的抗疟药: 1、氯喹Chloroguine:能杀灭疟原虫红细胞内期裂殖体,作用快而强.是控制疟疾症状的首选药;对红细胞外期疟原虫无效;恶性疟因无红细胞外期,可根治,但其配子体消灭须加用伯氨喹.可杀灭阿米巴大滋养体,为阿米巴脓肿的首选药.对免疫反应的效应阶段有抑制作用,用于红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合征、支气管哮喘等.具有奎尼丁样作用,具有抗房颤效力.还可用于治疗脂溢性皮炎、流行性出血热等.不良反应主要是胃肠道反应. 2、奎宁Quinine:金鸡纳树皮含20余种生物碱,奎宁、奎尼丁、辛可宁Cinchonine、辛可尼丁Cinchonidine均有抗疟作用,而奎宁作用较强.奎宁作用与氯喹相似,能杀灭红细胞内期的疟原虫,作用较弱,对间日疟有较好疗效,但对三日疟或恶性疟疗效较差.对红细胞外期疟原虫无效,不能根治良性疟,须并用伯氨喹.能杀灭良性疟配子体,但对恶性疟配子体须配用伯氨喹.优点是不产生耐药性、作用快.缺点是作用弱而短、不良反应较多、复发率高、不宜作常规用药.有解热止痛作用,可用于疟疾发热及各种神经痛.不良反应较多,主要有金鸡纳反应(恶心、呕吐、头痛、精神不振、耳鸣、视听力减退、耳聋等)、特异质反应、心脏毒性、兴奋子宫、强烈局部刺激作用等. 3、其它:哌喹Piperaguine、羟基哌喹Hydroxypiperaguine、咯啶Pyracrine、咯萘啶(疟乃停)Malanidine、青蒿素(黄花蒿素)Artemisinin等. (三)主要用于防止复发和杜绝传播的抗疟药: 伯氨喹(伯氨喹啉,伯喹)Primaguine:能杀灭良性疟红细胞外期疟原虫,是防止复发的首选药.能杀灭各类疟原虫配子体,杜绝传播.对红细胞内期疟原虫作用较差,不单独用于控制症状.常与氯喹合用,可控制症状、消除复发与传播根源,达到根治目的.本品毒性较大, 主要是对红细胞毒性,引起急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症. 二、抗血吸虫病药: (一)锑剂: 1、酒石酸锑钾(吐酒石,锑钾)Porassium antimony tartrate,PAT:对血吸虫成虫有直接作用,使虫体萎缩,生殖器官退化,抑制排卵,使虫卵变性,虫体吸盘和肌肉麻痹,雌雄合抱分离,对血管壁失去吸附力,被流冲至肝脏,被吞噬细胞当作异物包围、吞噬、消灭.适用于病人体质较好的慢性血吸虫病、晚期血吸虫病腹水消退、全身症状已好转、急性血吸虫病退热后的患者.本品毒性较大,主要是对心脏肝脏;局部刺激性强,对胃粘膜刺激作用强,有"吐酒石"之称;还可引起发热;个别敏感病人在初用时可发生一过性昏厥,俗称"晕针". 2、没石子酸锑钠(锑-273)Sodium antimony gallate:本品为我国作用、用途、不良反应、应用注意点与锑钾相似,但疗效略低.主要用于慢性血吸虫病全身情况好转的晚期患者. (二)非锑剂: 1、呋喃丙胺Furapromide,F-30066:作用特点:对血吸虫幼虫和成虫均有直接杀灭作用,可使虫体萎缩,生殖器官退化,抑制排卵,使虫卵变性,虫体吸盘和肌肉麻痹,雌雄合抱分离,对血管壁失去吸附力,被流冲至肝脏,被吞噬细胞当作异物包围、吞噬、消灭;对急性血吸虫或慢性、晚期血吸虫病重复感染的发热有显著退热作用;但对肠系膜下静脉及其分支内的血吸虫很少受影响,故疗效不稳定,易复发;本品毒性低,无明显心脏损害.主要用于急性血吸虫病及慢性、晚期血吸虫病重复感染的患者;对慢性血吸虫病、晚期血吸虫病加杂症血吸虫病不宜用其它药物治疗的患者也可选用本品;对急性血吸虫病一般先用本品控制症状后,再用锑剂治疗.不良反应主要是胃肠道反应等. 2、呋喃烯唑 F-72055:对幼虫和成虫均有明显杀灭作用,疗效与呋喃丙胺相似.不良反应较呋喃丙胺为轻. 3、其它:敌百虫(血防-702)Trichlorphone,Dipterex、血防-846(六氯对二甲苯)Hexachloroparaxylene,HPX、硝唑咪Niridazole、硝硫氰胺(7505)Nithiocyanmin等. 4、吡喹酮Pyquiton,Praziquantel:具有广谱抗寄生虫作用,对血吸虫、绦虫、肺吸虫、华支睾吸虫等有效.对血吸虫有速效、高效的杀灭作用,使血吸虫迅速挛缩而死.对日本、埃及和曼氏血吸虫均有很好的疗效.本品毒性较低,副作用较轻. 三、抗阿米巴病药: ??????阿米巴病由溶组织的阿米巴原虫所致.其生活史中主要分为滋养体(大、小)和包囊二个阶段.滋养体是致病因子,对药物敏感.包囊是传播因子,是复发的根源,对药物不敏感. (一)用于治疗肠内外阿米巴病的药物: 1、甲硝唑(甲硝基羟乙唑,灭滴灵)Metronidazole:对组织、肠腔内大滋养体有强大的杀灭作用.口服对肠内阿米巴痢疾和肠外阿米巴病如肝脓肿均有很好的疗效.可作为肝阿米巴脓肿的首选药.本品为高效杀滴虫药.本品口服配合霜剂可杀灭毛囊虫.对所有致病厌氧菌均有明显抗菌作用,包括大部分产黑色素类杆菌、梭形杆菌、梭状芽胞杆菌等.不良反应较少,主要是胃肠道反应. 2、依米丁(吐根碱)Emetine:作用特点:对组织中包括肠壁内的阿米巴大滋养体有强大杀灭作用.能迅速控制急性阿米巴痢疾症状.吸收后肝中浓度最高.故主要用于肝阿米巴脓肿、急性阿米巴痢疾及慢性阿米巴痢疾的急性发作等,给药后症状迅速消失.因不能杀灭小滋养体,不能根治.本品为原生质毒物,对各种组织都有损害作用,主要是心脏毒性;局部刺激性强;有胃肠道反应;对横纹肌有毒性反应. 3、其它:去氢依米丁Dehydroemetine、碘化铋依米丁、哌硝噻唑(硝噻唑)Piperanitrozole等. (二)用于治疗肠内阿米巴病的药物: ??主要是杀灭或抑制肠内小滋养体,对包囊无杀灭作用,但可通过杀灭小滋养体达到清除包囊的效果. 1、卤化喹啉类:本类药有喹碘仿(安痢生,药特灵)Chiniofon、双碘喹啉Diodoquin、氯碘喹啉Iodochlorohydroxyquin等.口服后在肠内可释放出碘,抑制大肠杆菌等共生菌群,使阿米巴小滋养体的营养(以细菌营养)供给缺乏,不能生长繁殖,产生间接杀灭小滋养体的作用.对包囊无杀灭作用,但可通过杀灭小滋养体达到清除包囊的效果,根治率很高.此类药在组织分布很少,对组织内大滋养体作用较差或无效,疗效慢.但根治率高,毒性低.主要用于轻型急、慢性阿米巴痢疾及无症状带虫者.用于治疗急性阿米巴痢疾与甲硝唑或依米丁合用,既可迅速控制急性症状,又可达到根治效果.不良反应主要是腹泻. 2、抗生素类:溶组织阿米巴小滋养体在肠道内必须获得大肠菌丛(特别是大肠杆菌)的代谢产物才能生长繁殖,四环素、土霉素、巴龙霉素、红霉素等能抑制这些菌丛生长,间接发挥抗阿米巴作用.用于治疗急慢性阿米巴痢疾疗效甚佳,根治率高,不良反应少,毒性低.但对肠外阿米巴无效. 3、卡巴胂Carbarsone:为5价胂,对肠腔内阿米巴小滋养体和阴道滴虫有直接杀灭作用.机理是与虫体酶系统巯基结合,使酶失活.口服吸收很少,肠腔内浓度高,可肃清肠内小滋养体,清除包囊,取得根治效果.复发率较低.主要用于慢性阿米巴痢疾和无症状带虫者.对急性阿米巴痢疾应先用甲硝唑或依米丁,待症状控制后再用本品.也可与抗生素合用.本品毒性较大,常见恶心、呕吐、腹泻等,也可引起肝肾组织坏死. 4、其它:阿的平Atebrine,Atabrine、鸦胆子、白头翁、大蒜等. (三)治疗肠外阿米巴病药: ????氯喹Chloroquine:对阿米巴大滋养体有杀灭作用,仅次于依米丁.口服吸收完全,在肝中浓度极高,可超过血中浓度几百倍.故对肝阿米巴脓肿有很高疗效.对肺阿米巴脓肿亦有效. 四、抗丝虫病药 ????丝虫病是丝虫寄生在人体淋巴系统所致的传染病.马来丝虫及班氏丝虫需要两个发育阶段,即丝虫(称微丝蚴)在蚊体(中间宿主)及成虫在人体(终末宿主)的发育阶段.感染性幼丝虫侵入人本后移到淋巴系统里寄生,逐渐发育为成虫.在人体内,幼虫和成虫的代谢产物、幼虫的蜕皮液和蜕下的外皮、成虫子宫分泌物、死亡及其分解产物等均可刺激机体产生局部及全身反应,患者常伴有寒热,(丝虫热).虫体、嗜酸性粒细胞、浆细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等造成淋巴管阻塞,淋巴液积聚于皮下组织形成皮肤淋巴肿.淋巴液中蛋白质含量较高,刺激纤维组织增生,使局部皮肤和皮下组织显著增厚、变粗变硬形成象皮肿,为慢性丝虫常见症状.由于主动脉前淋巴结或肠淋巴干受阻,从小肠吸收的乳糜液经腰淋巴干反流至泌尿系统,有关的淋巴管曲张破裂(多在肾脏),乳糜随小便排出,引起乳糜尿.患者小便呈白色淘米水样,称为"米汤尿". 1、乙胺嗪(益群生,海群生)Diaethylcarbamazin,Hetrazan:对丝虫微丝蚴和成虫均有杀灭作用,对微丝蚴作用强于成虫.治疗量时可迅速使血中微丝蚴"肝移",被肝脏吞噬细胞消灭.大剂量亦可杀死成虫,并可使血中微丝蚴迅速减少甚至完全消灭.药物杀死成虫须通过各种生物膜到达寄生部位,需连续数年反复应用,成虫的杀死可使淋巴节及淋巴管增粗.本品还可抑制效应介质的生成和释放,具有色甘酸二钠类似的防治支气管哮喘的作用.本品不良反应较少见,大量丝虫的杀灭可释放大量异性蛋白而引起过敏反应. 2、卡巴胂Carbarsone:对丝虫成虫有杀灭作用,对微丝蚴无效.肝肾病者禁用. 3、左旋咪唑Levamisole:对微丝蚴、感染性幼虫及成虫均有杀灭作用,但对成虫效力较差,远期疗效较低.还具有较好的驱蛔、钩虫作用,也能提高机体免疫力.用于丝虫病、肿瘤辅助治疗、病毒性肝炎、复发的及慢性感染、支气管哮喘、自身免疫性疾病等.不良反应较轻,主要是胃肠道反应等. 4、呋喃嘧酮Furapyrimidone:对丝虫成虫及微丝蚴都有明显杀灭作用,疗效优于乙胺嗪,不良反应与乙胺嗪相似. 五、驱肠虫药 (一)主要用于驱蛔虫的药物: 1、哌嗪Piperazine:又名哌哔嗪.对蛔虫、蛲虫作用较强,对鞭虫亦有较弱的作用;麻痹虫体前无兴奋作用,不会造成蛔虫肠梗阻或窜入胆道.作用机理是阻断虫体胆碱受体,阻断神经冲动的传递,使虫体肌肉麻痹松弛.本品口服迅速吸收,主要由胆道排泄.用于蛔虫病及蛲虫病的治疗.本品不良反应少,但肝肾功能不全、神经系统疾病、有癫痫史者禁用. 2、川楝素Toosendanin:能麻痹蛔虫等,将虫体排出.主要用于蛔虫病. 3、使君子:是我国民间常用于小儿的驱虫药.味甜,安全,服用方便,但疗效不高.本品毒性很小. (二)主要用于驱钩虫的药物: ??甲苯咪唑、噻嘧啶等对钩虫有很好的疗效,为本病首选药;左旋咪唑、噻乙嘧啶、噻苯咪唑、苯二异硫氰酸酯、硝硫氰胺等亦有可靠疗效. (三)主要用于驱蛲虫的药物: 1、扑蛲灵Pyrvinii Pamoas:杀灭蛲虫作用强,疗效高.但对钩虫和鞭虫的作用弱.对蛔无效.口服吸收极少,毒性较低. 2、驱蛲净Stilbazinum Iodide:作用较扑蛲灵强,疗效较哌嗪高.但对蛔虫和鞭虫疗效较差.不良反应较小,主要是胃肠道反应. 3、其它:龙胆紫Gentian Vilolet等. (四)主要用于驱绦虫的药物: 1、鹤草酚Agrimophol:对虫体细胞的无氧和有氧代谢均有显著抑制作用,减少ATP生成.对绦虫作用较强,可作首选药.不良反应较少.油和酒能增加毒性.宜清晨空腹服用,1.5小时后用硫酸镁或酚酞导泻. 2、其它:甲苯咪唑、槟榔与南瓜子、氯硝柳胺(灭绦灵)Niclosamide,Yomesan等. (五)广谱驱虫药: 1、左旋咪唑(驱蛔钩片)Levamisole:本类药能驱杀3种以上肠虫.本品对蛔虫、钩虫、丝虫均有较强杀灭作用,对蛲虫、鞭虫也有效.驱蛔、钩虫作用比哌嗪强,可使虫肌麻痹,制止蛔虫窜动,防止胆道蛔虫症的发生,具有剂量小、毒性低、疗效高等优点,尤其适用于蛔、钩虫混合感染.作用机理是抑制虫体肌肉中琥珀酸脱氢酶活性,阻断延胡索酸还原成琥珀酸,从而抑制蛔虫肌肉的无氧代谢(蛔虫主要依赖糖的无氧酵解获得能量),减少能量的产生,使蛔虫麻痹死亡.不良反应一般较轻. 2、甲苯咪唑Mebendeazole:对蛔虫、钩虫、蛲虫、鞭虫、绦虫等皆有较好疗效.是治疗蛔、蛲、绦、钩、鞭虫的首选药,尤其适用于多种肠虫的混合感染.作用机理是抑制虫体对葡萄糖的利用、耗竭糖原,使ATP生成障碍,虫体生长发育受阻.不良反应极少,毒性很小. 3、其它:双羟萘酸噻嘧啶(噻嘧啶,驱虫灵,抗虫灵)Pyrantel、噻苯咪唑Thiabendazole,Mintezol、甲噻吩嘧啶Morantel、间酚嘧啶(酚烯嘧啶)Oxantel、噻乙嘧啶Thioethylpyridine、苯二异硫氰酸酯Betoscanate等. 十七章 诊断用药 一、X线造影剂: (一)阳性造影剂: 1、硫酸钡Bariisulfas,Barium sulfate:作用特点:可阻断X线透过而在病变处显示出黑影;不溶于水和其它 溶剂;口服不吸收,全部以原形从大使排出;无刺激性,毒性小,也不致影响胃肠道功能,故为良好的X线造影剂.常用于胃肠道造影、食道造影.其注射用胶浆剂可用于脑脓肿造影.不良反应有便秘倾向,也偶见暂时腹泻、肠梗塞等.. 2、泛影酸钠(泛影钠,双醋碘苯酸钠)Sodium Diatrizoate,Hypaque Sodium:本类药属肾排泄性碘造影剂.本品静注后迅速以原形从尿中排出,故常用于泌尿道造影.是目前粘度低、毒性与刺激性最小、较安全的尿路血管造影剂.也用于脑血管造影、心脏大血管造影、周围血管造影等.不良反应、毒性较小,应做碘过敏试验. 3、泛影葡胺(双醋碘苯酸葡胺)Meglucamine Diatrizoate,Cardiografin,Urografin: 本品静注后迅速以原形从肾排出,约5分钟即可达到肾脏造影浓度,对肾脏显影较好,毒性与刺激性小,可制成85%浓度供心脏大血管造影,最适用于心脏大血管造影.也用于肾孟尿路造影、心血合造影、脑血管造影、周由血管造影等. 本品可引起恶心、呕吐、流涎、出汗、皮疹、灼热.喉痉孪、哮喘、惊厥、眩晕等反应.应用注意点与泛影酸钠相同. 4、碘酞葡胺(康瑞)Meglumine Iothalamte,Canaray Conray:本品为泛影葡胺的同分异构体.其优点为不良反应少,并且粘度也较低.主要用于肾孟尿路造影、逆行肾孟尿路造影、脑血管造影、周围血管造影、脑室造影等. 注射时可出现面和颈部温热感,严重肝肾功能减退、活动性肺结核及碘过敏患者忌用;甲亢、高血压、动脉硬化、心功能不全、脑血管栓塞息者慎用. 5、其它肾排泄性碘造影剂:双碘酞葡胺Bis-Conray、碘酞酸钠Sodium Iothalamate,Angio-conray、醋碘苯酸钠(乌洛康钠)Sodium Acetrizoate,Urokon Sodium、双丙碘苯酸钠(密窝康)Sodium Diprotrizoate,Miokon、碘吡啦啥 Iodopyracet, Diodrast, Cardiotrast、碘化钠Sodium Iodine等. 6、碘番酸(三碘氨苯乙基丙酸)Acidum Iopano:本类药属肝胆排泄性碘造影剂.本品口服后迅速由小肠吸收,主要由肝胆排泄,在胆囊内浓缩后可使胆囊显形,胆道也可显影.不良反应主要有轻度恶心、呕吐、腹痛、腹泻、眩晕、头痛、皮疹、颜面潮红、排尿时灼热感和血小板减少等.用前宜作碘过敏试验. 7、其它肝胆排泄性碘造影剂:甲胺碘番酸钠Sodium Ipodat,Biloptin、碘阿芬酸(碘苯丙酸,双碘双苯丙酸)Acid Iodoalphionic, Biliopsil、胆影葡胺(胆肥葡胺)Meglumine Iodipamide,Cholografin、胆影酸钠(胆影钠,碘胆胺)Sodium Iodipamide, Bilignost等. 8、碘化油(碘油)Oleum Iodinatum,Iodized oil:本品为油脂类碘造影剂,导入器官腔内能均匀地分布于粘膜表面,吸收较多X线而造成阴影.显影清晰,吸收缓慢,粘稠度和刺激性小.碘化油进入支气管后,绝大部分可咳出,小部分进入肺泡,贮于肺内几个月到几年,可引起局部脂质性肉芽肿和肺纤维性病变.主要用于支气管造影、子宫及输尿管造影、窦道瘘管造影等.有轻微不适,用前须做碘过敏试验.造影后宜及时咳出或抽出本品,防止肉芽性异物反应. 9、其它油脂类碘造影剂:乙碘油Oleum Ethiodolum,Ethiodized Oil、丙碘酮Propyliodone,Dionosil、碘苯酯(碘苯十一酸酯)Iophendylatum,Myodil等. 10、碘卡明酸Iocarmic Acid,Myelotrast:为水溶性三碘环造影剂,特点是在与异泛影酸碘浓度相似时,造影效果一致,但可适当减低溶液的渗透压,从而减轻对神经组织及血脑屏障的损害,毒性极低,造影清晰.可用于脑室造影或腰段椎管造影.尤其适用于脑室系统阻塞而脑室扩大不严重的病例及腰段椎管占位性病变、椎间盘突出、椎管狭窄症等.用前须作碘过敏试验.避免过量造影剂进入颅内颈、胸段的蛛网膜下腔. 11、室椎影(甲泛葡胺)Amipaque,Metrizamide:为水溶性三碘环造影剂.特点是渗透压低,且无钠离子的影响.本品较碘卡明本安全,吸收排泄均快.适用于脑室、脑池、椎管、神经根鞘造影;也用于心脏、关节腔内造影.特别适用于危急病人.用前须作碘过敏试验. (二)阴性造影剂: 此类造影剂多为气体,又叫气体造影剂. 1、空气:在组织器官或周围停留时间较长,可以有足够时间进行反复检查.又因其溶解度小、若进入血循环,有产生血管内气栓的危险,严重者可以致死.造影时须住院. 2、二氧化碳:在组织中易弥散,停留时间短,因此复杂病例未待仔细检查,气体已大部分被吸收,有时应反复注射以纠正此缺点,因溶解度大,在血循环中不易产生气栓.不良反应时间短. 3、氧气:弥散性与溶解度介于空气与二氧化碳之间,亦有产生气栓的可能性. 二、器官功能诊断用药 1、磷酸组织胺Histamine Phosphate,Histapon:能刺激胃腺,促进胃酸分泌;皮内注射可产生三重反应,即注射局部立即出现局限性红斑(直径10mm内),约半分钟内在第一红斑周围出更大红斑(直径30-40mm),继之注射部位出现丘疹.可用于胃分泌机能的检查,如诊断真性胃酸缺乏症;用三重反应辅助诊断麻风病. 2、酚红(酚磺酞)Phenolsulfonaphthalein,Phenol Red,PSP:静注后以原形从肾排泄,并于碱性尿液中呈明显红色,可反映肾小管排泌功能;对人体无毒、无刺激性.主要用于肾功能检查.检查前须规定饮水量. 3、靛胭脂(靛红)Indicarmine,Indigocarmine:蓝色染料,静注后主要经肾小管排泌,尿呈兰色.用于测定肾功能及瘘管造影. 4、靛氰绿Indocyanine Green,ICG:注入人体后,迅速被肝细胞摄取,并随胆汁排出;但不经肾脏排泄,不参加肝-肠循环.肝损害时,血液滞留量增高.用分光光度计测定其血清浓度,可用于检查肝功能. 5、磺溴酞钠Sulfobromophthalein Sodium,Bromosulfonphthalein,BSP:静注后,大部分由肝胆排泄.45分钟后,通过用比色法测定血中含量,可检查肝功能.本品可引起过敏性休克,用前须做过敏试验.注入宜慢,勿漏出血管. 6、麝香草酚:血清中的白蛋白全部由肝细胞制造,而球蛋白则由网状内皮系统细胞产生.肝脏有实性病变时,白蛋白含量减少,质变有改变;肝内网状内皮系统细胞因受刺激而增生,球蛋白产量增加,质亦有改变,血清中丙种球蛋白和麝香草酚巴比妥缓冲液作用,球蛋白溶解度降低产生沉淀,使溶液变浊.其浊度试验及絮状试验用于肝功能测定. 7、硫酸锌(皓矾)Zinc Sulfate,White Vitriol:在肝脏或其它疾病引起丙种球蛋白增加,血清中丙种球蛋白和低浓度硫酸锌巴比妥缓冲液混合后,可发生沉淀混浊,程度与丙种球蛋白含量成正比.用于肝功能测定. 8、萤光素钠Fluorescein Sodium,Fluorescite:在臂静注后在紫外线下观察,如10-16秒内唇部粘膜可见到绿萤光者为正常.可用于测定血循环时间、检查角膜损伤或眼内异物、胆囊及胆管显影等.可有恶心、呕吐、荨麻疹、皮肤和尿液一进性变色等. 9、糖精钠Saccharin Sodium:本品极甜,由肘静脉注入后,进入右心房、右心室、经肺循环入左心房、左心室后,随动脉血流到舌部,使病人感到甜味.正常者为8-16秒,如有严重心力衰竭,则可超过45秒.用于测定血循环时间.本品一般无毒副作用.注射时勿漏出血管. 10、乙醚针Injectio Ether:为乙醚的生理盐水饱和溶液,乙醚随肘静脉注射后,进入右心房、右心室而达到肺循环,在肺部以呼吸道排出,病人嗅到乙醚.正常者4-6秒.用于测定自臂到肺的循环时间.可能引起一时性胸部不适及咳嗽等.注射时勿漏出血管. 11、依文蓝(偶氮蓝)Azovan Blue,Evan's Blue:为一种兰色染料,与血液完全混合需9分钟,心功能不全时则需15分钟.通过用比色法测定血中依文蓝浓度来测定血浆容量和血容量.本品一般无毒副作用.注射时勿漏出血管. 三、早期妊娠诊断试剂 1、快速乳凝法妊娠诊断试剂:由于孕妇尿中绒膜促性腺激素的含量显著增高,能与相应的抗血清充分起作用,此时如加入吸附有抗原的胶乳,就不再起作用,及保持均匀的乳液状.如未怀孕,则出现明显的、均匀的特性凝集颗粒.适用于早期妊娠诊断. 2、免疫法早期妊娠诊断试剂:原理同上.本试剂的抗原是绒膜促性腺激素,抗体是家兔经绒膜促性腺激素免疫后的血清,用以中和抗体的抗原是孕妇尿中的绒膜促性腺激素.如受试者尿中含大量绒膜保性腺激素,则无凝集反应.适用于早期妊娠及病理妊娠的诊断. 四、诊断用放射性药 1、邻131碘马尿酸钠Sodium Iodohippurate(131I):为一种肾快速型显像剂,静注后通过肾小管排泌,很快随尿排出.用于肾功能测定. 2、131碘玫瑰红钠Rose Bengal Sodium(131I):静注后为肝细胞吸收和分泌,经毛细胆管、肝管,蓄积于胆囊,再经肠道排出体外;经肾排出量甚微.当胆道梗阻或肝功能障碍时,肠道排出减少,而由肾排泄成为主要途径.用于肝功能扫描、肝功能测定及胆囊扫描等. 3、131碘化人血清白蛋白Seroalbumin Human Iodine(131I):为一种血池闪烁扫描术利用的放射性碘剂.在循环血液内静脉注入停留较长时间的碘化人血清白蛋白,用于血容量测定、心排出量测定、胎盘定位、血池扫描、心放射图、冠脉循环指数测定、脑扫描、脊髓扫描及循环时间测定等. 4、132碘化钠Sodium Iodine(132I):甲状腺功能亢进时,碘摄取率高,低下时摄取率低.故本品可用于甲状腺吸碘功能试验. 5、125碘化钠Sodium Iodine(125I):本品半衰期为60天,用于制备各种标记化合物. 6、99m锝-锡-葡萄糖酸盐(99mTC):本品静注后能在肾脏浓集.半衰期为6小时,用于肾扫描. 7、其它放射性药:99m锝-锡-二巯丁二酸盐(99mTC,用于肾扫描)、99m锝-二乙三胺五醋酸(99mTC-DTPA,用于肾扫描)、99m锝-焦磷酸盐(99mTC,用于骨扫描)、99m锝-锡-焦磷酸盐(99mTC,用于骨扫描、心肌显象等)、高99m锝酸钠(99mTC,用于脑扫描、甲状腺扫描及肾快速型显像)、99m锝-锡-亚甲基二磷酸盐(99mTC,用于骨扫描)、99m锝-锡-植酸盐(99mTC,用于肝脾扫描)、99m锝-氢氧化铁(99mTC,用于肺扫描)、99m锝-聚合蛋白(99mTC-MAA,用于肺扫描)、113m铟-氢氧化铁颗粒(用于肺扫描)、113m铟-磷酸胶体(用于肝脾扫描)、113m铟-二乙三胺五醋酸(113mIn-DTPA,用于肾脑扫描)、113m铟-铁-抗坏血酸(用于胎盘扫描)、氯化113m铟(用于胎盘扫描)、枸橼酸67镓(67Ga,用于肿瘤扫描及化脓性炎症部位扫描)、133氙(133Xe,用于肺血流量测定)、32磷酸二氢钠、198金-胶体Colloidal Gold、二乙三胺五醋酸169镱(169Yb-DTPA)、胶体32磷酸铬、51铬酸钠、32磷酸钠等. 十八章 镇静催眠药 包括巴比妥类药、抗焦虑药以及其它镇静催眠药等.这些药在小剂量时产生镇静作用,中等剂量时产生催眠作用.此外,抗组胺药、抗精神病药、、镇痛药以及一些中草药亦有镇静催眠作用. 一、巴比妥类药: 为巴比妥酸的衍生物.巴比妥酸本身无镇静催眠作用.巴比妥酸的5位碳原子上的两个氢必须由烃基(R1,R2)取代,才具有镇静催眠作用.、侧链越长(4-8个C原子),以及侧链有分枝或有不饱和键,作用加速加强而不稳定,作用越短.C2氧若被S取代,则作用更快、更强、更短. 巴比妥类药物作用的快慢、强弱、长短取决于脂溶性的大小.根据作用发生的快慢可分为慢效、中效、速效、超速效四类;按作用维持时间的长短可分为长时、中时、短时、超短时四类;但临床口服时,其睡眠持续时间无明显差别. [作用] 对中枢神经系统的作用具有由量变到质变的变化.小剂量时能使过度的兴奋恢复到正常,称为镇静作用;中剂量时能诱导、加深和延长睡眠,称为催眠作用;较大剂量时能解除骨骼肌强烈的抽搐,称为抗惊厥作用;大剂量时能使意识感觉消失,但易恢复,称为麻醉作用;中毒剂量时能使机能活动停止不易恢复,称为麻痹作用.作用机理:阴断脑干网状结构上行激活系统对大脑皮质的激醒作用,抑制弥散性扩散,随药物剂量大小,抑制程度的浅深而出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉和麻痹作用.也有人认为亦具有直接抑制大脑皮质的作用. [用途] 1、镇静:小剂量苯巴比妥(15-30mg/次,3次/日)用于焦虑、紧张、甲亢、高血压、溃疡出血、晕车船、呕吐、麻醉前给药及加强解热镇痛药作用等. 2、催眠:睡前服司可巴比妥(0.1-0.2g/次)、异戊巴比妥(0.05-0.2g/次)等.苯巴比妥因醒后常有头昏、困倦等后遗作用而少用于催眠. 3、抗惊厥:惊厥为中枢过度兴奋引起骨骼肌强烈的不自主收缩.急救时可选作用快的异戊巴比妥钠、戊巴比妥钠、硫贲妥钠等;预防惊厥常选用作用较长的苯巴比妥钠0.1g肌注. 4、抗癫痫:苯巴比妥对癫痫大发作及癫痫持续状态有较好疗效,对精神运动性发作较差,对癫痫小发作无效.长期用服镇静量苯巴比妥可防止癫痫大发作,但有嗜睡、精神不振等副作用,不可突然停药,以免发生严重惊厥.对癫痫持续状态最好静脉给药,以迅速控制症状. 5、麻醉:硫喷妥钠静脉麻醉,用于短小手术,或作为乙醚麻醉的诱导麻醉,以缩短较长的诱导期;也可作为基础麻醉,使病人处于浅麻醉状态,以消除紧张情绪,主要用于不合作之小儿患者. 6、治疗高胆红素血症和肝内胆汁淤积性黄疸:巴比妥类药物均能诱导肝药酶生成,其中,苯巴比妥作用最强,它也能促进肝细胞葡萄糖醛酸转换酶的生成,增强葡萄糖醛酸结合血中胆红素的能力,可用于防治新生儿黄疸. [不良反应及应用注意点] 1、后遗作用:头晕、困倦等,少用于催眠,必要时可饮茶对抗;操作机械者不宜用苯巴比妥. 2、过敏反应:皮疹、药热、剥脱性皮炎等,以皮疹多见. 3、久用可产生耐受性、习惯性、成瘾性(戒断症状为失眠加重、兴奋躁动甚至惊厥). 4、对呼吸有抑制作用.呼吸功能障碍者如肺气肿、颅脑创伤等忌用;肝、肾功能不全者慎用. [急性中毒和解救措施] 中毒主要症状为呼吸抑制(呼吸表浅,不规则)、血压和体温下降、发绀、脊反射减弱或消失、昏睡甚至昏迷,最后因呼吸麻痹而死亡.应争取时间及早抢救: 1、解毒:(1)洗胃:中毒不久者可用1:2000~1:5000高锰酸钾溶液或5%碳酸氢钠、温热生理盐水洗胃.(2)导泻:50%硫酸钠40ml.因微量Mg2+吸收可加深中枢抑制,故忌用硫酸镁.(3)利尿:静滴10%GS加速尿,可加速药物排出;50%GS静注或甘露醇静滴控制脑水肿并加速药物排出;长效或中效类属弱酸性,中毒时可静滴碳酸氢钠或乳酸钠溶液碱化尿液,增加其水溶性,减少肾小管重吸收而促进排泄. 2、对症:(1)呼吸抑制:输氧、人工呼吸,严重者可注射美解眠或回苏灵,但须慎用,切勿过量.(2)血压偏低:输液或用新福林、阿拉明等升压药.(3)注意保温,加强护理,用抗菌药预防感染. 二、抗焦虑药: 焦虑表现为情绪焦虑、紧张、恐惧,并伴有心悸、头晕、颤抖等.由于精神失常或躯体疾病引起的焦虑称为焦虑状态.只有持续性焦虑症状突出而无其它精神失常时才称为焦虑症,它是一种神经官能症. 目前认为,控制情绪活动的主要部位是大脑边缘系统(下丘脑、海马、杏仁核等),这些部位在焦虑症的发生中有着重要的作用.抗焦虑药主要选择性地抑制边缘系统的海马、杏仁核,产生抗焦虑作用.同时亦能抑制脑干网状结构,使大脑皮质的兴奋性下降,产生镇静催眠作用.还能抑制脊髓运动神经元,产生中枢性骨骼肌松驰、抗惊厥及抗癫痫作用.常分为四类: (一)苯二氮卓类: 1、氯氮卓(利眠宁,立布龙)Chlordiazepoxide Librium:毒性小,安全范围大,久服可产生耐受性和成瘾性;突然停药可产生惊厥. 2、安定(苯甲二氮卓)Diazepam,Diapam,Valium:作用较利眠宁强5~10倍,是癫痫持续状态首选药. 3、去甲基羟基安定(舒宁)Oxepam,Oxazepam,Limbial:为安定的体内代谢物. 4、硝基安定Nitrazepam,Mogadon:过量也不会产生呼吸抑制和循环衰竭,但会产生依赖性. 5、氟硝基安定(氟硝基二氮卓)Flunitrazepam:作用较安定强10倍. 6、舒乐安定(三唑氯安定,忧虑定)Estazolam,Eurodin,Surazepam:镇静催眠作用较硝基安定强2.4~4倍. 7、氯羟安定Lorazepam (二)丙二醇类(安宁类): 1、甲丙氨酯(眠尔通,安宁)Meprobamate,Miltowm:对癫痫小发作有效,作用时间短,大剂量停用后会产生惊厥,加剧癫痫大发作.胃肠道溃疡、低血压者慎用. 2、肌安宁(异丙基眠尔通,卡来梯)Carisoprodol:为眠尔通的衍生物. (三)安泰乐类(二苯甲烷类): 1、安泰乐(安他乐,羟嗪)Atarax,Hydroxyzine 2、丁硫二苯胺Captodiamine 3、哌苯乙醇Piperilate. (四)其它: 1、芬那露(氯苯甲酮)Fenarol,Chlormezanone 2、异丁嗪酒石酸盐(小儿宁)Trimeprazine Tartrate 3、三甲氧啉(三甲氧苯酰吗啡)Trimetozine,Trioxazine,Sedoxazin 4、谷维素(阿魏酸酯)Oryzanol,Gamma Oryzanol 5、太息定Benzoctamine,Tacitin 三、其它类镇静催眠药: 1、水合氯醛(水化氯醛)Chloral Hydrate:镇静、催眠、抗惊厥作用强、快、久,无后遗作用.在肝内还原为中枢抑制作用更强的三氯乙醇.对胃肠道刺激性较强,有溃疡者忌用;大剂量可引起心、肝、肾损害、呼吸抑制、心肌收缩无力、血压下降等;久服可产生耐受性和成瘾性. 2、安眠静Patrinia:为黄花龙芽根状茎和根部提取的有效成份,有显著的镇静催眠作用. 3、格鲁米特(导眠能,道力顿)Glutethimide,Doriden:作用弱、慢、短,较安全.不宜久服(有耐受性、成瘾性). 4、甲乙哌啶酮(脑疗得,甲普龙)Noludar,Methy Prylon:安全范围大,很少产生呼吸抑制. 5、阿达林(二乙溴乙酰脲)Adalia,Carbromal:作用缓和. 6、炔己蚁胺(瓦尔米)Ethinamate,Valmid:作用快、短,特别适用于不易入睡、对巴比妥类过敏或肝病者. 7、天麻素(天麻苷)Gastrodine 8、溴化物Bormide:溴化钠、钾、胺三种,各含3%混合制成三溴合剂,可防止电解质Na+、K+平衡失调.咖啡因与溴化钠混合可制成巴氏合剂(也称溴咖合剂或健脑合剂).久服可引起蓄积中毒、影响儿童智力发育. 四、临床应用: (一)镇静:常用苯巴比妥、安定等,解除精神紧张、焦虑、烦躁不安等症状. (二)催眠:常用安定、异戊巴比妥等,对疼痛、咳嗽、发热等引起的继发性失眠,应先消除病因;对头痛引起的失眠可选用颅痛定. (三)抗惊厥:常用硫喷妥钠、苯巴比妥钠、安定、水合氯醛、硫酸镁等.小儿惊厥可选用:10%水合氯醛并用退热药;苯巴比妥钠;复方氨基比林注射液,皮下或肌注. (四)焦虑症:首选安定,口服,对急性症者,肌注或静注;对伴有明显肌肉紧张症者,可选用眠尔通;多虑平的抗焦虑作用似安定;三氟拉嗪、泰尔登因副作用较多,用时要注意. (五)癔病:以精神症状为主者,可选用泰尔登或氯丙嗪;极度兴奋躁动者,可肌注安定或氯丙嗪、利眠宁. (六)神经衰弱:以兴奋症状为主者可选用三溴合剂,以衰弱症状为主者可选用巴氏合剂或五味子合剂,同时酌情辅以安定等,但不宜长期使用,以免成瘾.对于头昏明显易疲劳者,可两次给予兴奋药如咖啡因、氯酯醒,或用谷氨酸钠加入葡萄糖液缓慢静注.记忆力明显减退者,服用谷氨酸或γ-氨酪酸. ????身体缺乏锌、铜也是导致神经衰弱的原因之一.缺锌则影响脑细胞的能量代谢及氧化还原过程;缺铜会使神经系统的抑制过程失调而导致失眠,久之可引起神经衰弱.神经衰弱者,除常规药物治疗及加强身体锻炼外,在饮食上可适当多吃富含锌、铜的食物.含锌较丰富的食物有:牡蛎、鲱鱼,其它鱼类、瘦肉、肝肾、奶制品、苹果、核桃、花生、栗子等.含铜较丰富的食物有:乌贼、鱿鱼、蛤蜊、蚶子、河蚌、田螺、泥螺、蟹、虾、泥鳅、黄鳝、羊肉、肝肾、蘑菇、蚕豆、玉米及淡菜等. 十九章 作用于传出神经末梢部位的药物 传出神经包括支配内脏活动的植物神经和支配骨骼肌活动的运动神经. 植物神经又分为交感神经和副交感神经.又有节前纤维和节后纤维之分. 神经元和效应器细胞之间的衔接处称为突触.神经冲动的突触传递是依靠化学递质来实现的. 传出神经按化学递质又可分为胆碱能神经和肾上腺素能神经.前者兴奋时神经末梢释放乙酰胆碱(ACTH);后者兴奋时神经末梢释放去甲肾上腺素(NA,NE)和少量肾上腺素(E). 能选择性地与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体.又分为毒蕈碱(Muscarine,M)型受体和烟碱(Nicotine,N)型受体. M型受体兴奋时,产生心血管抑制、平滑肌兴奋、腺体分泌增加、瞳孔缩小等作用. N型受体又分为N1受体(植物神经节、肾上腺髓质)和N2受体(骨骼肌).N1受体兴奋时,表现为交感神经节和副交感神经节兴奋;N2受体兴奋时,骨骼肌收缩有力、肌震颤、呼吸肌麻痹、呼吸困难等. 能选择性地与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体.又分为??肾上腺素受体和?-肾上腺素受体. ??受体又分为?1(在突触后膜)受体和?2受体(主要在突触前膜).?1受体兴奋时,主要表现皮肤粘膜、内脏血管收缩、血压升高、胃肠道及膀胱括约肌收缩、胃肠道平滑肌松驰、瞳孔扩大等效应;?2受体兴奋时,抑制神经末梢去甲肾上腺素的释放,起调节作用. 外周??受体兴奋时,心率加快,传导加速,心肌收缩力加强、耗氧增加,冠脉和骨骼肌血管扩张,支气管、胃肠道、胆道、膀胱等平滑肌血管扩张,肌糖原和脂肪分解增加等.当突触间隙递质浓度低时,NA兴奋突触前膜的??受体,反馈性使NA释放增加. 一、拟胆碱药:ACTH是胆碱能神经元生物合成的递质,储存在胆碱能神经末梢的囊泡内,当神经冲动到达时,ACTH以胞裂外排方式释放,作用于M受体和N受体而产生作用,释放后数毫秒内ACTH即被胆碱酯酶水解失效,故作用很短暂. (一)直接兴奋M受体的拟胆碱药: 1、毛果芸香碱(匹罗卡品)Pilocarpine:直接与胆碱能神经节后纤维M受体结合,产生M样作用.由于吸收后副作用较多,毒性较大,临床上限用于滴眼作缩瞳药,用于青光眼;此外还可用于拮抗阿托品中毒. 2、青光安(碘化三甲糖铵)Furtrimethonium Iodide:作用与毛果芸香碱相似. (二)抗胆碱酯酶药: 1、毒扁豆碱(依色林)Physostigmine,Eserine:可逆性抑制胆碱酯酶活性,使ACTH堆积,增强M、N样作用.用于治疗青光眼、中麻催醒及阿托品中毒等.过量易引起"胆碱能危象". 2、新斯的明(普洛色林)Neostigmine,Proserin:为季铵盐,难通过BBB,故无中枢副作用.本品对骨骼肌N2受体还有直接兴奋作用,并能促进运动神经末梢释放ACTH,对骨骼肌兴奋作用特别强大,常用于治疗重症肌无力、术后腹胀或尿潴留、阵发性室上性心动过速、青光眼、半身不遂、耳鸣、耳聋耳病性眩晕、蛇咬麻痹及箭毒中毒等. 3、吡啶斯的明(吡斯的明)Pyridostigmine:作用与新斯大林的明相似,但作用较弱而持久,毒性较低,不易发生"胆碱能危象".用于治疗重症肌力、术后腹胀及尿潴留等. 4、加兰他敏(强肌片、尼瓦林)Galamthamine,Karantonin,Nivalin:可透过BBB,故对中枢作用较强,毒性较新斯的明弱40~60倍.主要用于多发性神经炎、脊神经根炎、进行性肌营养不良等. 5、难逆性胆碱酯酶抑制药:主要为有机磷酸酯类.如沙林、塔崩、梭曼、甲拌磷、对硫磷、内吸磷、敌敌畏、乐果、敌百虫、氯硫磷、皮蝇磷、马拉硫磷等. 作用原理:通过共价键与胆碱酯酶牢固地结合,形成不易恢复活性磷化胆碱酯酶,使酶失去活性,ACTH大量蓄积,产生M、N样及中枢神经系统中毒症状. M样作用表现:恶心、呕吐、腹痛腹泻、呼吸困难、缩瞳、视物模糊、流涎流泪、出汗、心动过缓、血压下降等,严重时大小便失禁. N样作用表现:肌震颤抽搐、瘫痪、呼吸困难、紫绀等.中枢神经系统症状:兴奋、躁动不安、谵语、昏迷呼吸中枢麻痹等. 有机磷中毒的轻至重,以M样至中枢症状为表现顺序. 中毒解救:用药有:(1)M受体阻断药:轻度中毒时,可用阿托品、东莨菪碱等,东莨菪碱优点较阿托品多;中重度中毒时应与胆碱酯酶复活剂合用.(2)胆碱酯酶复活剂:碘解磷定、氯磷定、双复磷等,它们与有机磷酸酯类有强大的亲和力,可结合成无毒的化合物从肾脏排出,作用缓慢但能根治. 中毒解救的原则:(1)洗胃:针对口服中毒者,碱性溶液(碳酸氢钠、肥皂水)可破坏有机磷酸酯类,使之失去毒性.但敌百虫会转变为毒性更强的敌敌畏,应用清水或淡盐水洗胃.(2)静脉大量推注阿托品:应争取在最短时间内达到"阿托品化"(即瞳孔扩大、面色潮红、皮肤温暖干燥、腺体分泌减少、肺部湿罗音显著减少或消失、意识障碍减轻或昏迷开始苏醒、轻度烦躁等),一般轻度中毒:每隔30分钟静推阿托品1~2mg;中度中毒:第1次静推5~10mg,以后每隔15~30分钟2~5mg;重度中毒:第1次静推阿托品10~30mg,以后每隔10~15分钟5~10mg,直到阿托品化后减少剂量维持3~7天.(3)及早给予胆碱酯酶复活剂:中毒已久的"老化"胆碱酯酶较难恢复,须等到新生胆碱酯酶的产生,机体才能恢复水解ACTH的功能.碘解磷定、氯磷定等对乐果无效,因乐果是一种磷酰胺类,抢救以阿托品为主,乐果中毒者在好转后,又能在3~4天后突然恶化而死亡,可能是乐果在体内氧化而毒性加大所致,故好转后应继续观察几天.此外,胆碱酯酶复活剂剂量过大时均可抑制胆碱酯酶和引起神经肌肉传导阻滞,加重有机磷酯类中毒程度.(4)如发生惊厥,可静注巴比妥类或安全.(5)严重中毒病例须作人工呼吸和维持呼吸道通畅.(6)阿托品能使逼尿肌松驰,引起尿潴留,故导尿保留5~6天.(7)注意预防反复问题,特别是乐果重度中毒者;阿托品化后开始减量幅度不宜过大,维持3~7天为宜. (8)毒鼠药磷化锌是无机磷化合物,其毒理不是抑制胆碱酯酶,故用碘解磷定或阿托品解救无效. [胆碱酯酶复活剂] 1、碘解磷定(解磷定,派姆)Pyraloxime Methiodide,PAM-I:与有机磷酯类亲和力非常强大,属季铵类,不易通过BBB,体内消除快,须多次重复给药,对乐果、二嗪农、甲氟磷、丙胺氟磷及八甲磷等几乎无效. 2、氯磷定(氯化派姆)Pyraloxime Methylchloride,PAM-CI:作用与碘解磷定相似,但作用强、快,刺激性小,水溶性大,可与碱性药物混合或同时注射,为胆碱酯复活剂中的首选药. 3、双复磷Toxogonine,DMO4:作用比碘解磷定和氯磷定强,作用持久,脂溶性高,易通过BBB,刺激性小,用于有机磷急性中毒,但不良应较多,毒性大,临床已少用. 二、抗胆碱药: (一)M受体阻断药(解痉药): 1、阿托品Atropine:阻断ACTH与M受体结合,出现与与M受体兴奋相反的作用.可用于治疗各种内脏绞痛,治疗流涎症、盗汗症,作为麻醉前用药,用于眼科检查和治疗虹膜炎等,用于锑剂中毒所致急性心源性脑缺血综合症(阿-斯综合症),治疗严重感染所引起的中毒性休克. 2、东莨菪碱Scopolamine,Hyoscine:作用与阿托品相似,唯对腺体和眼平滑肌作用较强,且对中枢有明显抑制作用.一般用于中药麻醉、抗晕动病、震颤麻痹、抗休克麻醉、有机磷中毒、支气管哮喘、乙脑呼吸衰竭抢救、顽固性疼痛、精神病等. 3、山莨菪碱(654-2)Anisodamine:为唐古特山莨菪中提得(654),合成品为654-2.作用似阿托品,不易透过BBB,中枢作用弱,毒性和副作用较轻.用于感染中毒性休克、血管神经性头痛、三叉神经痛、神经性皮炎、内脏绞痛、眼底疾病、眩晕病(含美尼尔氏综合症等,有效率97%)、牛皮癣(有效率80%)等. 4、后马托品Homatropine,Mespine:散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱而短,用于眼底检查、验光和结膜炎治疗.青光眼者忌用. 5、阿托品的合成代用品:溴化丙胺太林(普鲁本辛,Propantheline Bromide)、胃疡平(溴化甲基阿托品,Atropine Methobromide)、溴化甲基茛菪碱(Methscopolamine Bromide)、安胃灵(溴化羟苯乙胺,Oxyphenonium Bromide)、胃长宁(甲吡戊痉平,Glycopyronium Bromide)、胃欢(双戊胺,Diponine Bromide)、溴本辛(Methantheline Bromide)、胃复康(胃乐康,Benactyzine Hydrochloride)、胃安(胃胺,Aminopentamide Sulfate)、痛痉平(苯羟甲胺,Diphemin)、解痉素(屈阿生丁,二苯胺乙酯Spasmolytine)等. (二)骨骼肌松驰药: 1、非去极化型肌松药:如氯化筒箭毒碱(筒箭毒碱)Tubocurarine Chloride,Tubearine,能和ACTH竞争性地与运动终板膜上的N2胆碱受体结合,而阴断ACTH去极化作用,而使骨骼肌松驰.此类药特点:(1)同类肌松药间有相加作用;(2)氨基糖甙类可络合Ca2+阻碍运动神经末梢ACTH的释放,产生非去化肌松作用,而加强非去极化药的作用,不宜并用;(3)与抗胆碱酯酶药有拮抗作用,此类药过量中毒时,可用适量新斯的明或腾喜龙解救;(4)兼有神经节阻断作用和释放组织胺作用,可使血压下降、心率减慢.应用注意点:(1)有麻痹呼吸肌的危险,应事先备好急救器材.(2)严格控制用量,小心掌握药物作用顺序.(3)氨基甙类、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、心得安等具有神经肌肉阻滞作用的,安定、利眠宁及眠尔通等具有中枢性肌松作用的,并用时有引起呼吸麻痹危险,不宜并用.(4)除氧化亚氮外,大多数全麻药并用肌松药时,两者剂量都可减少.(5)与巴比妥类并用时,呼吸抑制可能加剧,应注意用法及掌握剂量.(6)大量反复使用琥珀酰胆碱可增加对筒箭毒碱敏感性;先用筒箭毒碱可减弱琥珀酰胆碱作用,不宜并用.(7)重症肌无力、支气管哮喘、严重休克等忌用;10岁以下儿童对本品敏感性高,慎用或不用. 2、其它非去极化型肌松药:三碘季胺酚(弛肌碘)Gallamine Triethiodide、汉肌松(碘化二甲基汉防已甲素)Metetrandrine Iodide、肌安松(帕拉米翁)Paramyon等. 3、去极化型肌松药:如氯化琥珀酰胆碱(司可林)Succinylcholine Chloride,Scoline,与运动终板膜上的N2胆碱受体结合,产生与ACTH相似而更为持久的去极化作用,使不能复极化,使骨骼肌先兴奋(肌束震颤)后麻痹松驰.不良反应及注意点:(1)肌束颤动可损伤肌梭,引起肌肉酸痛,一般3~5天自愈;(2)有短暂心搏徐缓、心律失常劳甚至停搏,麻醉前需用阿托品,用前备好人工呼吸及其它抢救器材;(3)中毒忌用新斯的明解救,因其不减弱反而加强之;(4)忌与氟烷合用;禁与卡那霉素及多粘菌素并用;(5)清醒患者忌用,一般继硫喷妥钠静注后给药;(6)有升血钾作用,大面积烧伤、严重损伤、偏瘫、脑血管意外等可能血钾较高的患者、青光眼、视网膜剥离、晶体摘除术、长期卧床不起者等忌用;严重肝功能不全、营养不良、电解质率乱者慎用.非去极化型阻滞剂可抑制细胞内钾离子外流,使用少量筒箭毒碱可拮抗血钾升高作用. 三、拟肾上腺素药: 神经系统内的单胺类物质有:NA、E、多巴胺、5-HT及组织胺等.NA、E、多巴胺等具有邻苯二酚(儿茶酚Catechol)结构,称为儿茶酚胺(Catecholamine,CA),基本结构为苯乙胺. (一)作用于????受体的药物: 1、肾上腺素(副肾素):Adrenaline,Epinephrine,E:由肾上腺髓质嗜铬细胞释放.肾上腺髓质N1受体受交感神经节前纤维支配,交感神经节前纤维兴奋时,节后纤维主要释放NA和少量E;N1受体亦兴奋,主要释放E.其制剂为家畜肾上腺中提取或人工合成.血中易被儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和线粒体中的单胺氧化酶(MAO)破坏,作用短暂. [作用]:(1)心肌兴奋作用:兴奋?1-受体能提高心肌兴奋性,加强心肌收缩力,加快心率,加速传导,增加心输出量;并能扩张冠脉,改善心肌供血.为临床常用强心剂. (2)对血管及血压的影响:不同部位作用不同.?-受体占优部位收缩,如皮肤、粘膜、内脏等,对脑、肺血管收缩作用弱,可因血压升高而被动地扩张;?2-受体占优部位扩张,如骨骼肌和冠脉.高浓度时?-作用占优,收缩压舒张压均升高;低浓度时?2-作用占优,舒张压不变或下降;静注NA后血压急剧上升继而迅速下降至原水平以下,称为继发性血压下降.在?-受体阻断剂作用下,其升压作用可被翻转成降压,称为"肾上腺素的翻转作用". (3)松驰支气管平滑肌作用:兴奋支气管平滑肌?2-受体,激活腺苷酸环化酶,催化cAMP合成,cAMP水平提高对支气管平滑肌有稳定膜电位扩张支气管作用.同时稳定肥大细胞和嗜碱细胞膜,抑制组织胺、慢反应物质等过敏介质的释放,利于减轻支气管痉挛和粘膜的充血水肿. (4)促进代谢:?2-作用促进糖原分解,血糖升高;?1-作用促进脂肪分解,增加血中游离脂肪酸;提高基础代谢率,使细胞耗氧量增加. [用途]:一般用于心跳骤停复苏、过敏性休克、支气管哮喘急性发作、局部止血、与局麻药合用、开角型青光眼等. [应用注意点]: (1)严格掌握用量用法;药液变色不宜用;术后可能产生继发性出血;(2)局部应用时,应注意防止因血管收缩使末梢循环不良而造成伤口难愈或坏死;(3)不宜作为升压常规药;(4)心脏病、糖尿病、高血压、甲亢、闭角型青光眼及应用洋地黄、锑剂时忌用. 2、麻黄碱(麻黄素)Ephedrine:作用与NA相似,并有如下特点:外周作用弱;作用缓慢而持久;扩血管作用弱;中枢作用较强;口服有效;易出现快速耐受性.[用途]:用于支气管哮喘的预防和轻度发作;治疗鼻粘膜充血;治疗荨麻症及催眠药中毒;和异丙嗪合用对晕动病有特效. (二)主要作用于??受体的药物(升压药): 1、去甲肾上腺素(正肾,去甲肾)Noradrenaline,Norepinephrine,NA,NE:为肾上腺素能神经末梢释放的主要递质.NA合成后贮于囊泡中,神经冲动到达时,即从囊泡中释放至突触间隙,少部分一受体结合产生效应,绝大部分(75%~90%)被突触前膜再摄取储存,一小部分被COMT和MAO氧化破坏.药用都为合成品. [作用]:??作用强而?-作用较弱.(1)收缩血管:除冠脉(?2)外,对全身各部小动脉小静脉收缩作用强烈,外周阻力明显增加,舒张压升高;其升压作用不会被??阻断剂翻转,为临床常用升压药.(2)兴奋心肌:?1-作用较弱,心率失常少见为其优点.因血压升高反射性兴奋迷走神经而减慢心率,作用超过其加快心率作用,但大剂量也可引起心动过速等心率失常. [用途]:主要用于各种血管扩张性休克和低血压;治疗胃出血等. 2、其它作用于??受体的药物:间羟胺(阿拉明)Metaraminol,Aramine、去氧肾上腺素(苯肾上腺素,新福林)Neosynephrine,Phenylephrine、甲氧明(甲氧胺,美速克新命)Methoxamine. (三)主要作用于??受体的药物: 1、异丙肾上腺素(异内肾,喘息定,治喘灵)Isoprenaline,Isoprin,IPA:为人工合成的盐酸盐或硫酸盐.本品在胃肠内易被硫酸酶代谢破坏成无活性的醚性硫酸盐,故口服无效,但舌下含化作用迅速,吸收后迅速被COMT及MAO代谢破坏,作用时间短. [作用]:为强效?-受体兴奋药,为E的2~10倍,无??作用.可兴奋心肌(?1)、扩张血管(?2)、松驰支气管(?2)、促进脂肪(?1)和糖原(?2)分解,使组织耗氧量增加. [用途]:一般用于支气管哮喘急性发作、中毒性休克(微循环痉挛期)、心跳骤停复苏(锑中毒、溺水等)、窦性心动过缓和房室传导阻滞(Ⅱ、Ⅲ度)等. 2、美芬丁胺(恢压敏,甲苯丁胺)Mephentermine,Wyamine:能促进神经末梢释放去甲肾上腺素,还能直接兴奋?受体,以?作用为主.一般用于伴有心力减弱的休克及低血压伴有尿少患者.大剂量时可引起中枢兴奋、精神异常(哭笑)甚至惊厥等. (四)主要作用于多巴胺受体的药物: 1、多巴胺(3-羟酪胺)Dopamine:与多巴胺受体作用产生多巴胺作用,也具有??作用(次之)和??作用. (1)兴奋心肌(?1):作用温和,优点是很少引起心律失常; (2)对血管作用:收缩皮肤、粘膜和骨骼肌血管(??作用),扩张脑、心、肾、肝、肠血管(多巴胺受体作用),从而使全身血液重新分配,改善内脏器官微循环,使供血供氧增加,这是多巴胺的作用特点,也是其抗休克的重要依据. (3)对血压心率的影响:小剂量时对多巴胺受体极为敏感,称为"多巴胺能效应",使血管舒张作用大于收缩作用,心率不变或稍快,尿量增加.大剂量时??作用较强,作用反之. 一般用于抗休克(可作中毒性休克、心源性休克首选)、急性肾功能衰竭、中枢抑制药中毒的急救.用于休克时须补足血容量. 四、抗肾上腺素药 能与肾上腺素能神经递质或拟肾上腺素药争夺受体,阻止它们与受体结合,而产生阻断效应. (一)??受体阻断药: 1、酚妥拉明(苄胺唑啉,立其丁)Phentolamine:(1)??受体阻断作用:使血管扩张、外周阻力降低,血压下降,改善微循环.作用弱而短,还有直接扩血管作用.(2)?1受体兴奋作用:血压下降可反射性兴奋交感神经,间接兴奋心肌,加强心肌收缩力,加快心率,加速传导,增加心输出量,还有直接兴奋心肌?1受体作用,故其降压作用较弱.(3)还有拟胆碱作用使胃肠道平滑肌兴奋;有组织胺样作用使胃酸分泌增加. 一般用于治疗血管痉挛性疾病、中毒性休克、嗜铬细胞瘤诊断试验及其所致的高血压危象、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、哮喘及阻塞性肺气肿等. [不良反应]:体位性低血压、心动过速等. 2、其它受体阻断药:妥拉苏林(苄唑啉)Tolazoline,Priscoline、酚苄明(苯妥胺,双苄胺)Phenoxybenamine,Dibenzyline、氢化麦角碱(海得琴)Hydergine等. (二)?-受体阻断药: 以心得安为代表,还有心得平、心得舒、心得静、醋丁酰心安、氨酰心安、美多心安、胺甲苯心胺等.它们能竞争性地与?受体结合,从而阻断肾上腺素能神经递质(NA等)和拟肾上腺素药的?-作用,如下表: 受体 兴奋效应 阻断效应(?-受体阻断药) ?1 心力加强 心力减弱 ? 心率加快 心率减慢 ? 传导加速 传导减慢 ? 胃肠道平滑肌松驰 胃肠道平滑肌收缩(恶心、呕吐、腹泻) ? 脂肪分解增加 脂肪分解减少 ?2 支气管平滑肌松驰 支气管平滑肌收缩(哮喘、呼吸困难) ? 子宫平滑肌松驰 子宫平滑肌收缩 ? 肝、肾、冠脉、骨骼肌血管扩张 肝、肾、冠脉、骨骼肌血管收缩(手足厥冷等) ? 骨骼肌震颤 骨骼肌无力(乏力) ? 糖原分解增加、血糖升高 糖无分解减少、低血糖反应 ? 肾素分泌增加 肾素分泌减少 除?受体阻断作用外,还有膜稳定作用,亦称为奎尼丁样作用、膜抑制作用或局麻作用.这是由于降低了神经或心肌细胞膜对Na+、K+、Ca2+等阳离子的通透性所致.有些药物还有"内在拟交感活性",即在起阻断?1作用的同时,本身仍能产生较弱的?1受体兴奋作用.有"内在拟交感活性"的药物有:心得静、心得平、心得舒、醋丁酰心安等. 本类药主要用于:抗心率失常、心绞痛和高血压等.久用突然停药会引起"反跳". 二十章 抗震颤麻痹症药 震颤麻痹症又称帕金森症,亦称巴金森病,是中枢神经系统锥体外系的疾病.主要病变在黑质纹状体,症状是肌肉震颤、强直及运动障碍.黑质和纹状体内的多巴胺能神经元属抑制性神经元,纹状体内的胆碱能神经元属兴奋性神经元.两者在调节锥体外系功能上互相制约,处于动态平衡.当DA减少或ACTH增多时,骨骼肌张力增加,产生震颤麻痹症.巴金森病人的黑质内DA能神经元发生退行性病变,使纹状体内DA含量明显下降,胆碱能神经元功能占相对优势. 一、中枢性抗胆碱药 (一)盐酸苯海索(安坦)Benzhexol Hydrochloride,Artane:主要在中枢对抗ACTH作用,降低胆碱能神经元的兴奋性功能,使骨骼肌张力下降,对强直效果明显,而对震颤效果较少差,外周抗胆碱作用较弱(为阿托品的1/10),对平滑肌解痉及抑制腺体分泌的作用较弱,副作用较轻. (二)东莨菪碱Scopolamine:对平滑肌、眼、腺体的作用较强,用于震颤麻痹.但外周作用较强,副作用较多,过量可引起躁动、谵妄甚至惊厥,可用巴比妥类药物解救. (三)其它:卡马特灵(开马君)Kemadrin,Procyclidine、安克痉Akineton,Biperiden、苄托品(苯甲托品)Benztropine,Cogentin、氯苯卓酰胺Chlorphenoxamine,Clorevan(还有很强的抗组织胺和局部麻醉作用)、奥分得林Orphenadrine,Disipal等. 二、拟多巴胺药 (一)左旋多巴Levodopa:可透过BBB,在纹状体神经细胞内经多巴脱羧酶作用脱羧为多巴胺而起作用(多巴胺因不能透过BBB,不能直接应用).作用特点:1、对轻症疗效显著,但对重症及震颤症状的疗效较差(因已变性的神经元不能摄取和贮存多巴胺);2、作用缓慢而持久:左旋多巴吸收量的95%以上在肝内经多巴脱羧酶作用迅速转化为DA,而进入脑内的左旋多巴仅有约1%,脑内短时间不易达到有效浓度,一般需边续服用较大剂量2~3周后才开始见效,有人主张合用外周多巴脱羧酶抑制剂;3、对抗精神分裂症药引起的锥体外系反应无效(与阻断DA受体作用有关).本品主要用于巴金森病和肝昏迷. 肝昏迷又称为肝性脑病,可能是不能将肠道中由细菌脱羧酶作用下正常形成的苯乙胺及酪胺进行降解,使之被脑内肾上腺素能神经元摄取,经?-羟化酶作用形成"伪递质"苯乙醇胺及去甲新福林存于囊泡中,因"伪递质"作用较弱,干扰了中枢正常的肾上腺素能神经功能,出现肝昏迷. (二)溴隐亭(溴麦角隐亭)Bromocriptine,Parlodel:为多巴胺受体兴奋剂.一般与左旋多巴合用;亦用于产后回乳及肢端肥大症. (三)金刚烷胺Amantodine:为强力DA再摄取抑制剂,较大剂量也能促进DA释放.作用快而短,还有抗病毒和退热作用.一般用于不能耐受左旋多巴者,也可与左旋多巴合用,相互弥补起效和维持时间的不足. [附]外周多巴脱羧酶抑制剂 (一)?-甲基多巴肼(卡彼多巴)Carbidopa,?-Methyldopa Hydralazine:为强有力的外周多巴脱羧酶抑制剂,很难透过BBB.合用时,可使左旋多巴剂量减少70~80%,为其增效剂. (二)色拉肼(马多巴)Serazide,Madopar:作用同上,稍减轻不自主运动和"开关反应". 开关反应:患者如通电似的突然多动不安(开),数分钟后又如断电一样突然变成全身性运动不能或肌强直不动(关),维持数分钟至一小时不等.常在治疗9~10个月出现. 二十一章 解热镇痛、抗痛风、抗偏头痛药 一、解热镇痛药 病毒、细菌、损伤、抗原抗体反应等病理过程可激活粒细胞系统释放内源性致热原(简称内热原),内热原进入脑内作用于下丘脑体温调节中枢,使产热增加,散热减少,而引起发热.PGE(前列腺素E)是一种最强的致热物质. 组织发炎或受损,会释放缓激肽、组织胺、5-HT、PG、K+等致痛、致炎物质.PG本身的致痛作用不强,但能增加痛觉感受器对致痛物质的敏感性,加重疼痛;PGE2致炎作用比组织胺强10倍,又可增加各种致炎物质对血管通透性的影响.缓激肽是最强的致痛、致炎物质. 当血中尿酸浓度达到饱和时会沉积于关节腔、肾脏等组织,形成"痛风性关节炎"和"痛风性肾结石". 血小板在某些诱发因素下,其膜磷脂在磷脂酶、PG合成酶、TXA2合成酶等作用下,经一系列反应,会产生对血小板聚集有强大促进作用的血栓烷A2(Thromboxane A2,TXA2). (一)水杨酸类: 1、乙酰水杨酸(阿斯匹林)Acetylsalicylic Acid,Aspirin:目前认为抑制体内PG的生物合成是此类药解热、镇痛、消炎作用的基础.它可抑制PG合成酶,减少PG合成.表现为血管扩张、出汗增多、散热增加;而对产热过程无影响,结果是使体温降至正常.这种作用称为解热或退热作用,与氯丙嗪的降温作用(抑制下丘脑体温调节中枢,使产热减少、散热增加,使体温降到正常以下)是有区别的.还能抑制缓激肽的合成,促进其分解.它也可促进尿酸的排泄作用.通过对PG合成酶的抑制,具有强大的抗血小板聚集作用. [用途]:一般用于解热、镇痛(头痛、神经痛、月经痛、牙痛等中度疼痛)、风湿病、胆道蛔虫症、栓塞性血管疾病、预防心肌梗死、脑血栓等. [主要不良反应]:易造成胃炎、胃溃疡、胃出血等,可能与其酸性和抑制PG的作用有关;"水杨酸反应":大剂量可引起恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力减退、甚至精神失常等.有些国家禁用于儿童;也可能影响男性生育. 2、抗炎松(乙酰水杨酸妊娠烯醇酮)Antiflamison,Preanolon:在体内可能是分解成水杨酸和可的松类,从而发挥作用.无明显副作用. 3、水杨酸钠(柳酸钠)Sodium Salicylate:解热镇痛作用较阿斯匹林弱,但消炎抗风湿作用较强,对急性风湿病较好,对慢性风湿病较差.抗凝血作用较弱. 4、其它:水杨酸镁Magnesium Salicylate、双水杨酸酯(水杨酰水杨酸)Sasapyrine,Salicyl Salicylate(胃中不分解,对胃无刺激)、二氟苯水杨酸Diflunisal,Dolabid. (二)乙酰苯胺类: 1、非那西汀Phenacetin:一般用于解热镇痛.小剂量较安全,大剂量或长期使用时,可产生高铁血红蛋白症(紫绀)、溶血及肝肾损害等,故仅用在复方制剂中. 2、对乙酰氨基酚(扑热息痛)Paracetamol,Acetaminophen:为非那西汀在体内的有效代谢物,不良反应较轻,发绀毒性反应较少,可单独应用. 3、扑炎痛Benorylate:为扑热息痛与阿斯匹林的酯化物.用于急慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、头痛、神经痛及术后疼痛等.不良反应较轻,婴儿、肝肾功能不良者不宜用.阿斯匹林过敏者忌用. 4、氨基比林(匹拉米洞)Aminopyrine,Pyramidon:本品具有较强的解热、镇痛、消炎、抗风湿作用.但可引起粒细胞缺乏症及生成亚硝胺致癌物,故仅小剂量用于某些复方制剂中. 5、其它:安乃近(诺瓦经)Analgin,Novalgin(为氨基比林与亚硫酸钠结合物,可增加水溶性.作用不良反应等均同氨基比林,但作用快,尤以解热作用强)、保泰松(布他酮,布他唑立丁)Phenylbutazone,Butazolidin、羟基保泰松(坦特利尔)Oxyphenbutazone,Tandearil(为保泰松体内有效代谢物)等. (三)消炎抗风湿药: 1、吲哚美辛(消炎痛)Indomethacin,Antifan:本类药亦称为非甾体消炎药(NSAIDs),消炎、解热作用较阿斯匹林强,对炎性疼痛作用显著,对非炎性疼痛无效.对急性痛风也有效.不良反应较多,如胃出血等胃肠道反应等.一般不作首选. 2、双氯灭酸(二氯苯胺苯乙酸钠)Diclofenac Sodium:为灭酸类强效消炎镇痛药,作用较消炎痛强2~2.5倍,比阿斯匹林强26~50倍.不良反应较少,肝肾功能不全、有溃疡病史者慎用;妊娠忌用. 3、萘普生(消痛灵,甲氧萘丙酸)Naproxen,Naprosyne:消炎作用为保泰松的11倍,镇痛作用为阿斯匹林的7倍,解热作用为阿斯匹林的22倍.长期服用耐受性好.用于各型风湿病、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、肌腱炎、急性痛风、各种疼痛发热等.尤其适用于不能耐受阿斯匹林、消炎痛者.可加强双香豆素的抗凝血作用. 4、其它:苄达明(炎痛静,消炎灵)Benzydamine,Benzyin、氯灭酸(抗炎灵,抗风湿灵)Chlofenamic Acid、甲氯灭酸(抗炎酸)Meclofenamic Acid、甲灭酸(扑湿痛)Mefenamic,Ponstan、氟灭酸Flufenamec Acid、布洛芬(异丁苯丙酸)Brufen,Ibuprofen、酮基布洛芬(优洛芬)Ketoprofen、芬布芬(联苯丁酮酸)Fenbufen等. 二、抗痛风药 (一)促进尿酸排泄药: 1、丙磺舒(羧苯磺胺)Probenecid,Benemid:主要抑制肾小管对尿酸盐的重吸收,从而促进尿酸盐的排泄.对急性痛风无效,能抑制青霉素在肾小管的排泄.用药初期,尿中尿酸浓度较大,应加服碳酸氢钠及多饮水. 2、苯磺唑酮Sulfinpyrazone,Anturan,Anturidin:作用与丙磺舒相似但作用强,无消炎及镇痛作用.用于慢性痛风及痛风性关节炎. (二)抑制尿酸生成药: 别嘌呤醇(别嘌醇)Allopurinol,Zyloric:结构与次黄嘌呤相似,能竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性,而抑制尿酸的生成.一般用于严重痛风性关节炎或有尿酸盐酸结石患者,尤其适用于痛风肾病患者.还可减轻化疗、放疗者因肿瘤细胞破坏引起的高尿酸血症. (三)促进尿酸代谢药: 尿酸酶(尿酸氧化酶)Uricase,Urate Oxidase:能使尿酸迅速氧化变成尿囊酸,不再被肾小管吸收而排泄.对结节性痛风、尿结石及肾病功能衰竭所致高尿酸血症有良效.因本品为异性蛋白的制剂(系自黑曲霉、黄曲霉等发酵液抽提而得),可引起全身性荨麻疹样发痒等过敏反应.肌注局部发红. (四)抑制粒细胞浸润药 秋水仙碱Colchicine:抑制急性痛风发作的粒细胞浸润,从而减少粒细胞对尿酸盐结晶的吞噬作用.用于急性痛风,数小时即可使症状消失.本品属抗癌药,毒性较大,若出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻时,应立即停药. 三、抗偏头痛药 偏头痛与脑动脉扩张和搏动幅度加大有关.先有动脉痉挛而致脑缺血,产生闪光、暗点、复视、眩晕、局部感觉异常或无力等先兆症状,继而颈外动脉异常扩张,产生搏动性头痛,多位于一侧,常伴有结膜充血、恶性循环心呕吐、心悸、畏光、烦燥等. 1、酒石酸麦角胺Ergotamini Tartras:可收缩脑动脉,是治疗偏头痛最有效的药物.但须在症状一出现时及时应用,无预防和根治作用.与咖啡因合用有协同作用. 2、甲基麦角酸丁醇酰胺(二甲麦角新碱)Methysergide:有较强的抗5-HT作用和较弱的血管收缩作用.用于预防疗效较好,服药后1至2天起作用,如突然停药,常引起反跳性头痛.不用于治疗偏头痛急性发作.本品常有恶心、眩晕、周围血管痉挛等,尚可引起幻觉、精神病大发作.长期应用可有严重的腹膜后纤维化、肺、胸膜或心内膜纤维化.治疗宜从小剂量开始,治疗3个月后宜停药1个月. 二十二章 抗心律失常药 ????自律性:又称自动节律性,是指窦房结等节律细胞无外来刺激的条件下,能自动而有节律地发出冲动,从而保持心脏有节律的搏动的特性.节律细胞动作电位的4相膜电位不稳定,称为"最大舒张期电位",膜在复极化完毕达到此电位时,Na+便缓慢自动内流,称为"舒张期自动去极化",简称"4相自动去极化",一旦这种去极化达到阈电位(即引起细胞兴奋的最小刺激电位强度)水平就爆发全面的去极化,即产生动作电位.正常情况下,窦房结自律性最高,每分钟发出70~80次,控制心脏的活动,成为心脏的正位节律点;房室结、浦氏纤维的自律性较低,称为异位节律点,又称"潜在节律点".当窦房节自律性明显降低、接近或低于下一级节律点水平时,下一级异位节律点便会发出一次或多次激动,称为逸搏.当异位节律点兴奋性异常增高时,窦房结的激动尚未传到该处前,它便自行发出一次或多次激动,发出1~2次激动称为早搏(期前收缩),连续发生就形成阵发性心动过速. ????兴奋性:或称应激性,为心肌细胞对刺激的反应能力.绝对不应期:从去极化(0相)开始到复极化(3相)膜电位至-55mv之前,对任何刺激均不能发生反应.有效不应期(包括绝对不应期):从0相~3相-60mv之前,对刺激只产生局部兴奋(局部去极化),但不能产生扩布兴奋(全部去极化);此期缩短易产生折返激动,引起心律失常,延长可防止早搏.相对不应期:从3相-60mv~-80mv之间,对阈上刺激可发生动作电位(全部去极化),对阈下刺激不能产生反应;此期易发生折返激动,产生早搏哉心动过速.超常期:从3相-80mv~-90mv之间,由于膜电位比在4相更接近阈电位,阈下刺激就可产生动作电位,此期兴奋性高于正常4相. ????传导性:是兴奋扩布的特性,以神经组织为最发达,心肌的传导系统和心房肌、心室肌也都有这种特性.心脏节律点自窦房结开始,自动有节律地发出兴奋冲动,依次扩布到心房肌→房室结→房室束→左右心室束枝→浦氏纤维→心室肌,引起整个心脏兴奋和收缩.其中,浦氏纤维传导最快,心房肌,心室肌房室结传导最慢.房室结传导速度缓慢是一种重要的生理保护功能,它可以防止极度快速的房性冲动下传至心室.传导性减慢常是引起各种心律失常的主要原因.传导延缓或阻断,产生"窦房传导阻滞"、"心房内传导阻滞"、"房室传导阻滞"、"心室内传导阻滞"等.由于传导阻滞,窦房结冲动不能下传,低位节律点代偿性产生节律,就可产生异位节律. ????收缩性:是心肌兴奋后发生收缩的特性,是心脏的排血功能,与心律无关.因心肌收缩力与Ca2+内流有密切关系,抗心律失常药能阻滞Ca2+内流,过量可诱发或加重心力衰竭,为抗心律失常药对心脏的主要毒性反应. 心肌细胞由于膜内外离子浓度差异,形成内负外正的极化状态,普通心房肌和心室肌细胞膜内较膜外约负90mv,称静息电位,即膜电位.当心肌受到激动去极时,膜电位下降,降至阈电位时,Na+快通道突然开放,诱发动作电位引起心肌兴奋. 心肌动作电位按其发生的时间顺序分为五相. ??0相为快速去极化期,系由大量Na+经快通道快速内流所致;传导速度取决于0相去极化的快慢与幅度的大小,当膜电位高(负值大)时,0相上升速率及幅度增大,传导加快;反之则传导减慢. ??1相为快速复极初期,Na+停止内流,Cl-内流. ??2相为缓慢复极化期,又称平台复极化期,Ca2+经慢通道缓慢内流与K+外流相平衡. ??3相为快速复极化期,K+快速外流. 从0-3相称为动作电位时程. ??4相为舒张期,通过Na+-K+-ATP酶作用,将胞内Na+泵出和胞外K+泵入,恢复兴奋前的离子平衡状态.节律细胞的4相不稳定,具有自动缓慢的少量Na+内流,故有自律性,其膜电位称为最大舒张期电位;非节律细胞则4相稳定,故无自律性,其膜电位称为静息电位.由于不同细胞的膜电位有显著差别,而分为慢反应细胞和快反应细胞两类. ????心律失常的发生主要是由于冲动起源障碍(自律性异常)、冲动传导障碍(折返激动学说)产生的. 一、钠通道阻滞药 1、奎尼丁Quinidine:为奎宁的右旋体,也是金鸡纳树皮所含的生物碱.它能与心肌细胞膜的磷脂蛋白结合,阻滞膜通道,抑制Na+、K+、Ca2+转运,称为膜抑制剂,亦称膜稳定剂.其抑制Na+内流作用大于K+外流,故称为钠通道阻滞药.由此它可降低4相的坡度,减慢4相自动去极化的速度,从而降低节律点的自律性,但对窦房结正位自律性作用较弱,抑制房性优于室性.它能降低1、2、3相K+外流,延缓复极化速度,动作电位时限延长,有效不应期随之延长.也能抑制0相Na+内流,延缓去极化速度,从而抑制传导,可变单向阻滞为双向阻滞,消除折返激动.由于膜抑制,可减少Na+及2相Ca2+内流,使肌浆网结合钙贮存与释放减少,肌浆中参加心肌收缩的游离Ca2+减少,故心收缩力减弱,但安全范围较窄,大剂量时可诱发心力衰竭,应用时应注意. 奎尼丁还有抗胆碱作用,还可使心房肌有效不应期显著延长,使房室传导加速,后一作用弱于膜稳定产生的传导阻滞作用. 本品为广谱抗心律失常药,主要用于心房颤动、心房扑动及室上性心动过速.对伴有心力衰竭的房颤和房扑患者,应先充分洋地黄化后再用奎尼丁,可恢复窦性心律.对频发性房性或室性早搏或室性心动过速也有效. 本品安全范围小,毒副作用较大,主要是金鸡纳反应、变态反应、血栓脱落及心血管毒性反应等. 2、普鲁卡因酰胺Procainamide:本品为局麻药普鲁卡因的衍生物,亦有较弱的局麻作用,具有奎尼丁样作用,能降低自律性,延长有效不应期,抑制传导,其毒性及禁忌证与奎尼丁基本相似.作用快,但其抗心律失常作用较弱.毒性较低,主要用于室性心律失常. 3、其它:丙吡胺(双异丙吡胺,达舒平)Disopyramide、常咯啉(常心定)Changrolin等. 二、钾外流促进药 1、美西律(慢心律,脉律定)Mexiletine:本类药的作用主要是选择性地促进心室肌和浦氏纤维的钾离子外流.促进3、4相钾离子外流可提高浦氏纤维最大舒张期电位(负值加大),延长了4相去极化达到阈电位所需的时间,使浦氏纤维的自律性降低;其缩短动作电位比缩短有效不应期更明显,有效不应期相对延长了.由于负值较大,某些起源于低膜电位水平上的期前收缩不致发生,且动作电位的振幅和传导速度都较大,可消除单向阻滞,停止折挞激动.本品吸收迅速而完全,口服1-2小时发生作用.主要用于急、慢性室性心律失常,如室性早搏、室性心动过速、室颤及强心甙中毒所引起的心律失常等,但主要作为维持疗效用药. 本品安全范围小,不良反应主要表现在神经系统方面,如手 2、利多卡因(赛罗卡因)Lidocaine:本品是局麻药,其电生理效应同上,也是一个治疗各种室性心律失常安全、速效、高效的首选药物.在急性心肌梗死时可作为室性早搏和室性心动过速(特别是反复短阵发作者)的首选药.对低血钾患者,应先补钾才能提高疗效. 3、苯妥英钠(大仑丁)Phenytoin,Sodium:本品为抗癫痫药,也有抗心失常作用.其电生理效应同上两药.主要用于室性心律失常,尤其是对强心甙中毒所致的室性心动过速疗效最好(首选药). 三、??受体阻断药 普萘洛尔(心得安)Propranolol,Inderal:心律失常与交感神经过度兴奋有密切关系,交感神经兴奋时,能提高窦房结和浦氏纤维的自律性,缩短有效不应期,加速传导,导致过速性心律失常.本品的?1阻断作用,对抗交感神经递质兴奋心肌的作用,使心肌收缩力减弱,明显降低窦房结和浦氏纤维的自律性,延长被交感神经兴奋所缩短的不应期,减慢传导,降低心率,心输出量减少,血压下降,心肌耗氧量下降.本品高浓度时还可通过阻滞快Na+通道和促进K+外流的作用来降低自律性.主要用于窦性心动过速、心房扑动、心房颤动、房性或室性早搏、心绞痛及高血压等,尤其是对交感神经过度兴奋(如甲亢、嗜铬细胞瘤等)所引起的窦性心动过速疗效最好(可作首选药).亦可用于青光眼、嗜铬细胞瘤术前等. 四、延长动作电位时程药 1、胺碘酮(乙胺碘呋酮)Amiodarone:本品可显著延长心房肌、心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期,延长程度远远超过大多数抗心律失常药.并减慢房室传导,对窦房结也有抑制作用,又有抑制交感递质释放的抗交感神经作用,尚具有心绞痛作用.用于治疗室上性和室性心律失常效果很好.对阵发性房扑、房颤及室上性心动过速,尤其是预激综合征所引起者的效果更显著.对伴有充血性心力衰竭和急性心肌梗塞的心律失常比较安全.因兼有抗心绞痛作用,适用于冠心病引起的心律失常. 2、溴苄铵(溴苄乙铵)Bretylium:为季铵化合物,是肾上腺素能神经元阻滞剂,能阻滞交感递质去甲肾上腺素的释放.其抗心律失常作用可能是由于能延缓心室肌和浦氏纤维1、2、3相复极化,显著延长动作电位时程和有效不应期,可停止折返激动;也可提高心室肌和浦氏纤维的膜电位(更负).本品有加强心肌收缩力和改善传导的作用.对交感神经有双相作用:初期较高浓度时促进交感神经末梢递质去甲肾上腺素释放,可出现短暂升压、心率加快和偶致室性异位搏动增加,随着药物浓度下降,则阻止其释放,使血压下降,此先升后降作用不利于急性心肌梗死.本品对室性心律失常疗效较好,主要用于对其它药或电击治疗无效的室性心动过速及室颤,可转为窦性心律. 五、钙通道阻滞药 维拉帕米(异搏定)Verapamil:慢反应细胞(窦房结、房室结)0及4相去极化完全靠缓慢钙离子内流.本品可阻滞这种内流,从而抑制窦房结自律性,使心率减慢;抑制房室结传导;延长房室结有效不应期,有利于消除折返激动.此外,此作用可使肌细胞内缺钙离子,从而抑制心肌收缩力,扩张血管,降低血压尤其是冠脉.加上心率减慢,可明显降低心肌耗氧量,使心肌供氧增加.本品对室上性心动过速最为有效,其疗效优于心得安和地高辛,可作为首选药.对房颤或房扑可作为次选药. 六、其它 氯化钾Potassium Chloride:膜电位的产生主要取决于细胞人外钾离子浓度梯度(即浓度差),正常肌细胞内钾离子浓度为155微摩尔/毫升,细胞外为4微摩尔/毫升,内外比为38.7:1.若浓度梯度增大,则膜电位升高,反之则降低.正常血钾浓度为3.5-5.5毫摩尔/升,超出这一范围都会影响膜电位高低,产生严重的功能率紊乱,特别是心脏易引起严重的心律失常. 血钾浓度艄升高时(5.5-7毫摩尔/升),膜电位减小产生部分去极化状态,膜电位与阈电位差距缩短,心肌和神经肌肉兴奋性升高,可产生心动过速和肌肉震颤. 血钾进一步升高时(大于7-9毫摩尔/升),膜电位过小,钠离子内流的电梯度不足,使心肌、神经肌肉兴奋性、传导性及心肌的自律性降低或消失,可产生窦性心动过缓、房室传导阻滞,甚至心脏停搏于舒张期.此外,还可产生血管扩张、血压下降、肌肉麻痹导致全身肌无力、恶心、呕吐、疲倦等中毒反应. 血钾低于3.5毫摩尔/升时,浓度差增加,膜电位升高,出现超极化,膜电位与阈电位差距增大,神经肌肉兴奋性降低或消失,出现全身肌肉麻痹无力.但表现相反的是,低血钾时,心肌细胞内缺钾离子,膜对钾离子通透性降低,外流减少,膜电位降低,膜电位与阈电位差距缩短,很小的刺激就能引起兴奋,心肌的兴奋性升高,异位节律点自律性增高,同时由于膜电位降低,钠离子内流电梯度减小,去极化速度和幅度降低,传导减慢,易形成折返激动,由于异位节律点自律性增高和折返激动,可产生早搏、心动过速、甚至颤动等心律失常. 如血钾进一步降低,心肌细胞严重缺钾,膜电位过低,钠内流电梯度不足,心肌兴奋性、传导性都降低或消失,可使心脏停搏于收缩期. 本品主要用于防治强心甙中毒所致的过速性心律失常,治疗异位节律点心律失常,如室性和室上性心动过速.在低血钾时,可适当补钾. 静滴时不可浓度过高、滴速过快或剂量过大.漏出血管外可引起组织坏死. 二十三章 作用于血液、造血系统药 血液变成凝血块,称为血液凝固.过程是先形成凝血原激活物,再形成凝血酶,最后形成纤维蛋白. 一、止血药: (一)促进凝血过程的止血药: 1、维生素K Vitamine K,V.K :包括K1、K2、K3、K4四种.天然的维生素K称K1,广泛存在于绿色蔬菜、苜蓿及植物油中;肠道大肠杆菌可合成维生素K2供机体需要.K1和K2均为脂溶必性.K3、K4为人工合成品,水溶性,作用慢而弱,疗效不如K1,且毒性大. (1)维生素K为合成因子(凝血酶原、因子VII、IX、X)的辅酶,促进这些因子的合成.主要用于:K缺乏出血症,如阻塞性黄疸、胆瘘(K吸收障碍);慢性腹泻(K排泄增加,而吸收减少);新生儿出血症(肠道菌不成熟,摄入不足,肝细胞合成因子能力低下);肝脏病变(中毒性或传染性肝炎、急性黄色肝萎缩和肝硬化等);胃肠道疾病(慢性肠炎、结肠炎、溃疡、痢疾、广泛性肠切除和肿瘤等). (2)维生素K也参与氧化还原过程,是呼吸链的一部分.可加速肝细胞修复,增强机体杀灭病原的能力,能降低黄疸型肝炎的血清胆红素和胆固醇,降低转氨酶,用于治疗黄疸性肝炎和慢性肝炎. (3)大剂量K1(20mg)或K3(8mg)肌注对内脏绞痛和癌肿瘤具有良好的效果,少数用杜冷丁无效者加用K3后有效. (4)维生素K能增强肠蠕动和肠张力,用于肠运动减退性便秘. 2、酚磺乙胺(止血敏,止血定)Etamsylate,Dicynone:促进血小板生成,增强血小板粘合力,促进血小板凝集和释放凝血因子.主要用于小轿血管破裂出血,如防治手术前后出血、脑出血、眼底出血、鼻出血、胃肠道出血、血尿及原发性血小板减性紫癜等.本品几无不良反应. 3、凝血酶Thrombin:直接作用于血浆纤维蛋白原,加速纤维蛋白的生成.用于骨出血、扁桃体摘除和拔牙等. 4、其它:蛇毒凝血酶Hemeocoagulase(由巴西产美洲矛头蝮蛇毒中分离精制而得)、凝血质Thromboplastin(因子III,凝血活酶)等. (二)抗纤溶酶的止血药: 纤维蛋白溶解酶(纤溶酶)可使纤维蛋白溶解,使血液不易凝固.抗纤溶酶药物低溶主度时抑制纤溶酶原激活因子,阻碍纤溶酶原生成纤溶酶;高浓度时能直接抑制纤溶酶活性,阻止纤维蛋白溶解. 1、氨甲苯酸(止血芳酸,对羧基苄胺)Para-Aminomethylbenzoic Acid,PAMBA:本品止血作用较强,维时长,副作用少.主要用于消化道出血、产后出血、肺出血、肝硬化出血及前列腺、肝、胰、肺、肾、子宫、卵巢、肾上腺、甲状腺等术后出血. 2、氨甲环酸(止血环酸,凝血酸)Tranexamic Acid,AMCHA:似氨甲苯酸,但止血作用强,维时>6小时.本品副作用较大. 3、6-氨基已酸(氨已酸)6-Aminocaproic Acid:止血作用快、弱、短,维时4小时.本品副作用较多,过量可引起血栓,现已少用. 4、抑肽酶(抑胰肽酶)Aprotinin,Trasylol:能抑制纤溶酶原激活因子、纤溶酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽释放酶、凝血酶及因子IV、XII等.用于防治急性胰腺炎、各种纤维蛋白溶解引起的出血、弥漫性血管内凝血、抗休克治疗等. (三)作用于血管的止血药: 1、安特诺新(安络血)Adrenobazoni Salicylas Adrenosin:系肾上腺素缩脲与水杨酸钠的复合物.能增强毛细血管对损伤的抵抗力,使断裂的毛细血管回缩,降低毛细血管的通透性和脆性.本品毒性低,但大剂量或长期应用强引起精神紊乱. 2、垂体后叶素Pituitrin:系牛、猪等垂体后叶提取的多肽物质,内含缩宫素及加压素(抗利尿素).加压素可使毛细血管、小动脉、小静脉收缩.主要用于肺咯血及门静脉高压所引起的上消化道出血.本品高血压、冠心病、心力衰竭、肺源性心脏病等忌用. (四)局部止血药: 主要是海绵制剂和氧化纤维素.为多孔性或纤维性物质,具有广泛的粗糙面,血液进入其空隙后可使血小板迅速破裂凝血.优点是可被组织吸收. (五)止血中草药: 1、紫珠草:有效成份为紫珠草素,具有加速凝固及缩短出血时间.主要用于肺结核、及支气管扩张所致的咯血、吐血、便血、尿血、鼻出血及外伤性出血等. 2、三七与云南白药:云南白药的主要成份为三七、保险子和七叶一支花,三七有收敛、收缩血管和抗肝素的作用,能缩短凝血时间.作用可能与促进凝血酶生成有关.主要用于各种出血,如呕血、鼻出血、血尿、产后出血不出、月经过多等.也用跌打损伤. 3、其它:牛西西(羊蹄,土大黄)、血宁(为花生米衣有效成分,作用可能与抗纤溶和增加血小板有关). 二、抗血栓药: (一)抗凝血药: 1、枸橼酸钠 Natrii Citras:血中游离Ca2+是凝血过程中不可缺少的一个辅助因子.枸橼酸钠可与血中游离的Ca2+络合成一种难以解离而可溶的结合钙(枸橼酸钠钙),阻止血液凝固.本品主要作为输血、储血压的抗凝剂,过量可致低血钙抽搐症和心功能不全,输血时应注意. 2、肝素(钠)Heparin:是一种具有聚阴离子的酸性粘多糖(即粘多糖硫酸酯),最初得自肝脏.肝素可抑制凝血酶原激活物的形成及其活性,高浓度时抑制凝血酶的活性;还能刺激脂蛋白酶的释放(高浓度时反而抑制),催化甘油三酯及糜微粒水解;肝素不仅能抑制血小板释放5-HT等物质,而且能与组织胺、5-HT、缓激肽等化学物质结合,也能与抗原或抗原-抗体复合物相结合,增强对异物和病原的吞噬作用,抑制细菌毒素和自凝集,刺激机体产生促皮质激素和皮质激素,产生抗炎、抗过敏作用. 本品主要用于血栓栓塞性疾病,如血栓性静脉炎、肺栓塞(首选药)、心肌梗塞、脑血栓等,也是弥漫性血管内凝血(DIC,因内皮、组织、红细胞或血小板损伤形成凝血酶血症,特点是血栓和出血)的首选药,与抗纤溶酶药合用可增强疗效;还用于体外抗凝血、烧伤、肾小球肾炎、胆石症、肺心病等. 3、肝素钙 Calcii Heparin:为肝素在体内的活性型. 4、香豆素类:包括双香豆素Dicoumarol、新抗凝Aceniciumarol、华法林钠(苄丙酮香豆素钠 Warfarin Sodium)、新双香豆素(双香豆素醋酸乙酯 Ethyl biscoumacetate)、环香豆素Cyclocumarol等.本类药化学结构似维生素K,在肝脏中与K竞争性地与酶蛋白结合,抑制酶蛋白的活性,从而抑制了凝血酶原及依赖维生素K的凝因子(VII、IX、X)的合成.作用特点是作用缓慢、持久、口服有效、体外无效等,对已形成的血栓无效. (二)血栓溶解药: 1、链激酶Streptokenase,SK:又称溶栓酶,系β-溶血性链球菌产生的一种激酶.作用是激活"前激活因子"变成纤溶酶原激活因子,从而激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶,使纤维蛋白溶解.主要用于急性广泛深静脉血体形成、急性大块肺栓塞、动静脉插管新近阻塞和周围动脉急性血栓栓塞;也可用于急性心肌梗死、中心性视网膜血管阻塞、中风和慢性动脉闭塞、DIC及持久的"不可逆性休克"等.本品来源于微生物,抗原性强,可能会引起过敏、热原反应等. 2、尿激酶Urokinase:系由人尿提取而得.作用机理与链激酶不同,为人纤溶酶原的直接激活剂.作用和治疗似链激酶,本品为人体蛋白质,无抗原性,不良反应比链激酶少. 3、其它:纤溶酶Fibrinolysin(人血提取)、粬溶纤酶(粬溶栓酶)Brinolase(米曲霉发酵液提取)、双链酶Streptokinase-Streptodornase(溶血性链球菌培养液提取). (三)抗血小板聚集药: 血小板膜表面含有粘多糖、糖蛋白及磷脂,具很强粘性,可吸附血浆中多种凝血因、5-HT及儿茶酚胺等.血小板易粘附于病变血管的内皮,释放二磷酸腺苷,导致血小板聚集,形成血小板栓(白色血栓),并释放血小板因子和凝血因子,产生纤维蛋白凝血块(红色血栓).血小板聚集在血栓形成和动脉粥样硬化斑块的增厚中有重要作用.抗血小板聚集药物可分为: 1、提高血小板内cAMP水平的药物:血小板同cAMP水平降低可引起Ca2+的活化,增强血小板粘附、聚集及释放反应.α受体阻断药、β受体兴奋药、PG类、胰高血糖素、氟化钠等能兴奋腺苷酸环化酶,潘生丁、茶碱类、糖皮质激素、酞嗪酸酯等可抑制血小板内的磷酸二酯酶而阻止cAMP分解,血脉宁能增加血小板内ATP的产生.以上结果都可升高cAMP水平,抑制血小板的粘附、聚集和释放反应. 2、抑制血小板膜磷脂过氧化的药物:维生素E能抑制血小板膜磷脂过氧化,抑制花生四烯酸的形成,从而抑制TXA2的合成,产生抗血小板聚集的作用. 3、抑制磷脂酶A2的药物:阿的平、氢化可的松、强的松龙等能抑制磷酸脂酶A2,阻止血小板膜磷酸脂中释放花生四烯酸.但选择性不强. 4、抑制环氧化酶的药物:阿斯匹林、保泰淞等非甾体抗炎药,能竞争性地抑制环氧化酶的活性,从而抑制TXA2的合成. 5、抑制凝血恶烷(TXA2)合成酶的药物:TXA2在血小板中合成,主要作用是抑制腺苷酸环化酶活性.氯苄噻哌啶、肼苯哒嗪、降压嗪等能抑制TXA2合成酶. 6、促进PGI2合成的药物:PGI2是血管壁形成的抗凝血子,具有强大的全身血管扩张作用.唑嘧胺Trapidil能增加PGI2的合成. 7、钙内流拮抗剂:Ca2+可活化血小板膜磷脂酶A2,产生花生四烯酸,也参与ADP的释放反应,ADP是引起血小板聚集的关键物质.Ca2+拮抗剂在体外高浓度时可抑制血小板凝集. 三、血容量扩张药: (一)右旋糖酐Dextran:由蔗糖经球菌发酵作用,脱水聚合形成高分子多糖的葡萄糖聚合体.有高分子量(12万左右)、中分子量(7-7.5万左右)、低分子量(2-4万左右)和小分子(1万左右,也称超低分子)右旋糖酐.主要作用是扩张血容量,提高血液胶体渗透压,用于抗休克、防治血栓性疾病、防治溶血等.不良反应是过敏、出血倾向、诱发心衰肾衰、干扰化验结果等. (二)氯化钠,葡萄糖:氯化钠是维持体液渗透压的重要成分,葡萄糖是机体供能的主要成分.一般用0.9%氯化钠液(生理盐水)或10%葡萄糖液.一般用于低钠综合症(出汗过多、严重吐泻、大面积烧伤、强利尿药等引起)、高热昏迷不能进食者.高渗葡萄糖静滴时勿漏出血管外,以免引起组织坏死. (三)正常人干血浆Dried Plasma-Normal Human:不必考虑血型,可贮存多年,用于手术、创伤性失血、低血浆蛋白血症、水肿等. (四)其它:羟乙基淀粉代血浆Hydroethylstarch(706代血浆)、羧甲基淀粉钠Sodium Carboxymethylstarch、聚烯吡酮(聚乙烯吡咯酮)Povidone,Polyvinylpyrolidone,PVP等. 四、抗贫血药: (一)铁剂:我国贫血病人99%以上是缺铁性贫血,称为小细胞性低血色素性贫血.肉类、蛋黄、豆制品及青菜中铁含量较高,乳类中含量很少.食物中的铁多为Fe3+,不能吸收,通过胃酸及维生素C等还原剂作用,变成Fe2+,才能被小肠吸收.机体含铁总量3-5克,60-70%构成血红蛋白.机体排泄铁的能力很弱,慢性失血是缺铁的最常见原因.常用制剂有:硫酸亚铁Ferrosi Sulfas、富马酸亚铁Rerrosi Fumaras、右旋糖酐铁、山梨醇铁等.口服胃肠道刺激性较大,宜饭后服;肌注可引起疼痛,应深部肌注;静注可引起严重毒性,应尽量少用. (二)叶酸Folic Acid:巨幼红细胞性贫血(少见)是因叶酸或B12缺乏,使DNA合成障碍,原红细胞和早幼红细胞分裂周期延长,分裂次数减少,因而红细胞生成减少,而血红蛋白(血色素)增加.故亦称高血色素性大细胞性贫血.其中,营养性巨幼红细胞性贫血主要是叶酸缺乏,补充叶酸后,疗效十分迅速和满意. (三)维生素B12 Vitamin B12,Cyanocobalamin:恶性贫血也是巨幼红细胞性贫血中少见的一种,由维生素B12缺乏引起.维生素B12是一类含钴化合物,有4种以上(氰钴胺、羟基钴胺、甲基钴胺、脱氧腺苷酰钴胺等),主要形式是氰钴胺.多与甲基结合成甲基维生素B12,或与脱氧腺苷结合成5'-脱氧腺苷维生素B12,作为辅酶参与体内多种重要反应,主要作用是促进核酸和蛋白质的合成、促进脂类合成和利用、促进二硫基(-S-S-)还原成巯基(-SH)等.从而促进原红细胞分裂成晚幼红细胞,在分裂过程中细胞体积逐渐变小,最后发育成为成熟的红细胞.故本品主要用于恶性贫血及其他巨幼红细胞性贫血.此外,还可用于神经系统疾病(神经炎、神经萎缩、神经痛等)、白细胞减少症、再障性贫血及肝炎肝硬化、氰化物中毒等等. (四)氯化钴Cobalti Chloride:再生障碍性贫血是由于骨髓造血功能受抑制或破坏,多能干细胞受抑制或损害所致.表现为全血细胞减少,容易出血或感染.钴剂有兴奋骨髓制造红细胞的作用,对再障有一定疗效. (五)其它:β受体阻滞剂心得安高剂量时能刺激G0期造血干细胞进入细胞活跃期,对再障总有效率70%;溶血性贫血是因各种原因使红细胞寿命缩短,破坏过多引起的,可用维生素E、右旋糖酐等治疗; 常用的中药补血药有:熟地、当归、首乌、枸杞子、黄精、阿胶、鸡血藤、桑椹、龙眼肉等. 五、促进白细胞增生药 临床目前尚缺较好的升白药,常用的有:维生素B4(腺嘌呤磷酸盐,为核酸活性部分)、鲨肝醇(刺激骨髓造血功能)、白血生(为尿党嘧啶衍生物)、利血生(半胱氨酸衍生物)、肌苷(嘌呤代谢中间产物)、半胱氨酸、甲酰四氢叶酸钙("-碳基团"传递体)、核苷酸等.中草药有:人参、黄芪、黄精、茜草、鸡血藤、灵芝、蚕砂、淫羊藿、阿胶等. 二十四章 防治动脉粥样硬化药 冠心病的病理表现是冠状动脉硬化,其形成和发展与血脂增高有密切关系. 血脂包括:甘油三酯、胆固醇、磷脂.它们与蛋白质结合成不同形式存在.按其电泳性能和密度可分为四种:乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(前β-脂蛋白,VLDL)、低密度脂蛋白(β-脂蛋白,LDL)、高密度脂蛋白(α-脂蛋白.HDL). 乳糜微粒含甘油三酯高,但不易引起病变; VLDL中甘油三酯含量较高,易脱出沉积于血管壁产生病变,较常见; LDL颗粒较小,胆固醇含量高,易进入损伤动脉壁,且胆固醇易脱出沉积于血管壁产生病变,与动脉粥样硬化的发病密切相关,有"致动脉粥样硬化脂蛋白"之称; HDL颗粒最小,蛋白质含量高,能自由进出动脉壁且稳定,对动脉有两面项作用,一是"保护作用"即阻止胆固醇固定在动脉细胞内,二是"清理作用"即溶解已经贮存在血管内的胆固醇闰并带至肝脏代谢. 动脉粥样硬化(AS)的发病机理主要有:脂质浸润、平滑肌增生、血小板聚集、血栓形成、动脉内膜损伤及LDL受体缺乏等学说.防治AS的药物也基于这些学说,但都不能消除或逆转AS斑块. 一、主要降低甘油三酯的药物: 1、安妥明(氯苯丁酯,降脂乙酯,冠心平)Atromid-S,Clofibrate:机理尚不明确,可能因其与白蛋白结合能力强,减少脂肪酸进入肝脏合成甘油三酯;它能促进脂蛋白酶活性,促进VLDL中甘油三酯的分解;也能抑制HMG-CoA还原酶,减少胆固醇合成;也可促进胆固醇分解及经胆汁排泄.它还具有抑制血小板凝集、增强纤维蛋白溶解酶活性,具抗血栓形成作用.主要用于高甘油三酯血症,可降甘油三酯30-40%,降胆固醇10-20%.肝肾功能不全、或溃疡病、或糖尿病患者慎用. 2、烟酸(尼古丁酸)Nicotinic Acid,Niacin:通过抑制cAMP形成而抑制脂肪组织的脂质分解,减少FFA释放,从而减少甘油三酯的合成;也可促进胆固醇经肠道排泄,降低胆固醇;还有扩张冠脉,增加冠脉流量的作用.用于高甘油三酯血症及冠心病,但因所需剂量较大,副作用较多,现已少用. 3、右旋糖酐硫酸酯(硫酸萄聚糖)Dextran Sulfate,MDS:具有肝素相同作用,使毛细管壁的脂蛋白脂酶游出来并使之激活而降低甘油三酯,但作用较弱. 二、主要降低胆固醇的药物: 1、消胆胺(降脂树脂I号)Cholestyramine:是一种苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂,分子量100万以上,常用其氯化物,作为胆汁酸结合药.胆汁酸是胆固醇在肝内分解代谢产物,排入小肠后90%重吸收,称为"胆汁酸肝肠循环",其本身的作用是帮助脂类及脂溶性维生素的吸收.肠内胆固醇的吸收须有胆汁酸协助,肝内胆固醇分解速度又受胆汁酸的量所控制,即胆汁酸减少使胆固醇分解增加.本品可使血中胆固醇下降20-30%,对甘油无影响.可作高胆固醇血症的首选.应注意肠梗阻及高氯酸中毒. 2、β-谷固醇(麦固醇,谷甾醇)?-Sitosterol:是一种植物固醇,为食用油沉降物中提取,化学结构似胆固醇,能竞争性地抑制酯化酶,从而抑制胆固醇酯化吸收,平均降低胆固醇10-20%.用于高胆固醇血症.因剂量大,且有胃肠道反应,现已少用. 3、右旋甲状腺素Dextrothyroxine:作用是促进胆固醇分解为胆汁酸.用于高胆固醇血症.可提高基础代谢率,诱发或加重心绞痛、升高血糖. 三、其它防治动脉粥样硬化的药物: 1、硫酸软骨素(康得灵)Chondroitin Sulfate A:为猪鼻和喉软骨提取的一种酸性粘多糖.能抑制磷酸二酯酶活性,使cAMP含量增加,活化脂解酶,促进脂质代谢,降低血脂和防止脂质沉着于动脉壁.它可降低胆固醇和甘油三酯,消除或减少冠脉和主动脉脂质沉着,具有抗凝血,促进冠脉侧枝循环及抗炎作用.用于防治动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛等.有出血倾向者慎用或忌用. 2、脑心舒(冠心舒)Asclerol,Ateroid:为猪十二指肠提取的酸性粘多糖.有降低血浆甘油三酯和胆固醇、增加脑血管搏动血容量、减轻脑水肿、降低心肌耗氧量、抗血小板凝集、降低血液粘稠度、改善微循环、抗炎、减少纤维蛋白原在微血管内沉积等作用. 3、弹性酶Elastase:广泛存在于哺乳动物胰脏.具有水解结缔组织中弹性纤维蛋白的专一性,称为胰弹性蛋白酶.还可水解纤维蛋白、血红蛋白等,但对天然胶原和毛发角蛋白则不起作用.本品能抑制胆固醇在体内合成并促进其转化成胆汁酸,从而降低胆固醇,防止其在动脉壁沉积.适用于II型和IV型高脂血症、AS和脂肪肝等. 4、卵磷脂Lecithin:为肝脏合成脂蛋白不可缺少的组成部分,具有稳定脂蛋白,阻止脂类析出的作用.可促进胆固醇酯化,有助于胆固醇的转运、代谢和排泄,不易在血管壁沉积.也有抗脂肪肝作用. 5、其它:酶脂定(弹力素,脉舒疏)Vasolastin、血脉宁(吡醇氨酯,安吉宁)Pyridinol Carbamate,Pyricarbates,Anginin等. 二十五章 利尿、脱水及治疗尿崩症药 每分钟由两个肾脏的肾小球滤过的血浆总容积叫做肾小球滤过率.正常人约125ml/分,180L/天.这种滤液为原尿,99%会在肾小管被重吸收.通过抑制肾小管对Na+的重吸收可产生排Na+利尿的作用.如果重吸收减少1%,则尿量会增加一倍. 肾小管包括近曲小管、髓袢、远曲小管三段. 原尿中的Na+约60-65%在近曲小管主动重吸收(通过钠泵),Cl-是被动重吸收(顺电位差扩散). 原尿中的Na+约20-25%在髓袢升支粗段的髓质部和皮质部,通过对Cl-的主动重吸收,使Na+顺电位差被动重吸收.此段的特点是透钠不透水,结果使尿液稀释,而髓质间液处于高渗状态,在抗利尿激素的作用下,集合管对水的通透性提高,水弥散到高渗的髓质中,从而使尿浓缩.作用于此段的药物作用较强. 在远曲近段(髓质升支皮质稀释段)约有10-15%的Na+被重吸收.作用于此段的药物作用也较强. 而远曲远段和集合管的Na+重吸收量仅占5-10%.此部位的重吸收是通过K+-Na+交换方式,很大程度上受醛固酮影响. 影响肾小球滤过率、作用于近曲小管、远曲远段和集合管的药物,产生的利尿作用较弱; 一、利尿药: (一)噻嗪类(中效)利尿药: 1、氢氯噻嗪Dihydrochlorothiazide:主要是抑制髓袢升支皮质部(远曲近段)对Cl-、Na+的重吸收,干扰对尿的稀释,使Na+水排泄增加;还有轻度抑制碳酸酐酶的作用.故本品利尿作用较快、较强、较久.主要用于各类水肿、尿崩症(机理尚不明确)等,以及作为基础降压药(见抗高血压药).不良反应常见低血钾,可补钾,或与留钾利尿药合用等. 2、其它噻嗪类利尿药:环戊氯噻嗪(环戊甲噻嗪)Cydopenthiazide、苄氟噻嗪Bendroflumethiazide、苯噻嗪等. 3、[附]非噻嗪类利尿药:氯噻酮Chlorthalidone、帖克纳芬Ticrynafen等. (二)强效类利尿药: 1、呋喃苯胺酸(速尿Furosemide)和利尿酸(Ethacrynic acid):主要抑制肾小管髓袢升支粗段的CL-、Na+重吸收,既破坏了对尿的稀释功能,也破坏了对尿的浓缩功能,使大量Cl-、Na+、HO及K+排出,产生利尿作用.此两药利尿作用强大、迅速而短.排Cl-量高于Na+、K+的总和,长期用药易引起低氯性碱中毒.可用于各种严重水肿、急性肺水肿和脑水肿等.两药个体差异较大,宜从小剂量开始递增.不良反应是水、电解质紊乱、耳毒性、肾毒性等,利尿酸作用相对较大. 2、丁尿胺(丁苯氧胺)Bumetanide:作用同上,作为速尿代用品,用于各种顽固性水肿及急性肺水肿,尤其适用于急慢性肾功能衰竭者.在大剂量速尿无效时,本品可能有效.低血钾作用比速尿轻. (三)留钾类(弱效)利尿药: 1、螺内酯(安体舒通)Antisterone,Spironolactone:化学结构与醛固酮相似,可竞争性地与醛固酮受体结合,拮抗醛固酮的作用,从而抑制了K+-Na+交换,产生排Na+留K+作用.利尿作用较弱、缓慢、持久,强度取决于体内醛固酮的分泌量,在无原发或继发的醛固酮增多症时无效.故主要用于伴有醛固酮增多的顽固性水肿者,如肝硬化腹水、肾病性水肿或慢性充血性心力衰竭水肿伴有低血钾者.不良反应较少. 2、氨苯喋啶(三氨喋啶)Triamterene:作用与螺内酯不同,是直接抑制K+-Na+交换,产生排Na+留K+作用,留钾作用不如螺内酯,还能促进尿酸排泄.利尿作用较弱(稍强于螺内酯)、较快、较久.可用于各种顽固性水肿,很少单用. 3、氨氯吡咪Amiloride:作用氨苯喋啶,但稍强而较久.注意高血钾. (四)碳酸酐酶抑制剂(弱利尿药): 本类药包括:乙酰唑胺Acetazolamide、甲氮酰胺Methazolamide、双氯非那胺(二氯磺酰胺)Dichlorphenamide、乙氧基醋唑磺胺等.抑制碳酸酐酶可使HCO3-生成减少,房水生成减少,眼内压下降,主要用于治疗青光眼;同时,可使H+分泌减少,肾小管H+-Na+交换减少,使Na+、HCO3-排出增加,为弱利尿药. 二、脱水药: 1、甘露醇Mannitol:本类药多属体内不能代谢的低分子物质,静注后能提高血浆和肾小管液的渗透压,产生脱水和渗透性利尿作用.排钠作用较弱,不宜用于全身性水肿.本品可降低颅内压、眼内压,用作治疗颅脑外伤、脑水肿的首选药.也用于急性青光眼及防治急性肾功能衰竭.本品口服不吸收,使肠腔内脱水,可用于便秘治疗. 2、山梨醇Sorbitol:为甘露醇的同分异构体,作用等均与甘露醇相同.但其在体内有一部分会转化为糖原而失去高渗作用,故作用稍弱于甘露醇. 3、高渗葡萄糖注射液Injection of Hypertonic Glucose:在体内能从血管弥散到组织中,且易被代谢,故血浆渗透压增高不多,脱水利尿作用较弱,但作用较快.可透过BBB,有"反跳(颅内压升高)"现象. 4、尿素Urea:为强效、速效脱水药,用于脑水肿和青光眼及外科创伤等.本品毒性较大有明显的"反跳"现象. 5、甘油Glycerin:脱水作用较葡萄糖强,主要用于脑水肿.优点:不引起水及电解质紊乱,无毒性和严重不良反应,提供热量,作用迅速,无"反跳",改善脑代谢等. 三、治疗尿崩症药: 昼夜尿总量在4-6L以上,口渴难忍,饮水猛增,尿比重降低,并可连续排尿者称为尿崩症.有脑垂体性、肾原性两种,前者为垂体后叶功能障碍,抗利尿激素分泌减少,可用此激素补偿治疗;后者抗利尿激素分泌正常但远曲小管和集合管对抗利尿激素不敏感,可噻嗪类利尿药治疗. 1、抗利尿激素ADH,Vasopressin:为脑垂体后叶分泌的一种激素,能增加肾脏远曲小管和集合管对水分的吸收,使尿量减少,尿比重升高,口渴减轻,疗效显著.其水溶液作用时间短,故多用其两种制剂:(1)尿崩停(垂体后叶粉鼻吸入剂)Insufflatio Pituitarii Posterioris:为猪脑垂体后叶提取.(2)长效尿崩停针(油制鞣酸加压素注射液)Injectio Vasopressini Tannas Oleosa . 2、氯磺丙脲Chlorpropamide:为口服降血糖药,能加强垂体后叶分泌ADH,并可提高远曲小管和集合管对ADH的敏感性,使尿量明显减少.与氢氯噻嗪或ADH合用可提高疗效. 3、其它:酰胺咪嗪(痛惊宁)Carbamazepine(抗癫痫药,可能促进ADH分泌)、安妥明Atromid-S(为降血脂药)、氢氯噻嗪(治疗肾性尿崩症最理想). 二十六章 作用于消化系统的药物 消化道包括口腔、咽、食道、胃、小肠、大肠和肛门. 消化腺包括大消化腺(唾液腺、胰腺、肝脏)和小消化腺(胃腺、肠腺).可分泌不同不同性质的消化液,其中含大量的消化酶,可促进食物中的糖、脂肪和蛋白质水解,以利于吸收. 一、苦味健胃药与驱风药: 1、苦味健胃药:是一类能提高胃液分泌、增加食欲的药物.主要是一些含有苦味或芳香性的中草药.包括龙胆酊、黄连酊及复方龙胆酊等,其苦味可刺激舌部味觉感受器,反射性地使唾液腺、胃腺分泌增加. 2、 驱风药:除提高唾液、胃液分泌外,还能排除胃肠中的气体.同时还有防腐作用,抑制肠内异常发酵,减少气体产生. 此两类药可用于疾病康复期、食欲不振及消化不良的病人.注意:酊剂中不宜加入糖浆等矫味剂,应饭前15-30分钟内服用,不可装入胶囊或制成丸剂、糖浆等,须与舌根接触才能生效. 二、助消化药: 多为消化液中的主要成分,能帮助消化.使食物中的淀粉、脂肪、蛋白质转化为可溶解的葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等小分子物质,可被小肠吸收. 1、胃蛋白酶合剂Mistura Pepsin:含胃蛋白酶0.2-0.3g(100ml)、稀盐酸1ml、甘油或糖浆20ml.胃蛋白酶可消化蛋白质,在pH1.5-2.5时作用最强.本品用于胃酸缺乏症、消化不良.本品不可剧烈搅拌,忌高温,忌与碱性物质配伍. 2、胰酶片Pancreatin Tablets:胰酶为胰腺分泌物,含淀粉酶、胰脂肪酶、胰蛋白酶.中性或微碱性条件下消化效力最好,口服时不可咬碎,以免被胃酸破坏.用于消化不良、食欲不振及胰脏功能障碍. 3、多酶片Polyzyme Tablets:含淀粉酶、胃蛋白酶、胰酶.主要用于消化酶缺乏的消化不良. 4、其它:干酵母(食母生)Saccharomyces Siccum、乳酶生(表飞鸣)Lactasin、神曲Massa Medicata Fermemtata、康胃素(维生素BT)DL-Carnitini Chloridum等. 三、抗溃疡病药: 消化性溃疡不是局部而是全身性疾病.调节胃生理功能的中枢神经系统功能失调,是发生消化性溃疡最重要的原因.即由于迷走神经功能亢进,促进了攻击因子胃酸和胃蛋白酶的分泌过多;交感神经功能亢进,引起胃末梢血痉挛,且使防御因子粘液分泌减少,因而胃粘膜抵抗力减弱而发生消化性溃疡.植物神经功能亢进既受精神状态影响,也受日常生活中种种刺激影响,应激刺激可分为肉体和精神的两种.肉体应激刺激有烧伤、外伤、外科手术、骨折等,精神应激刺激有恐怖、痛苦、激怒等. (一)抗胃酸药: 1、镇静药:精神因素是溃疡最重要的致病因素,精神应激反应可促进垂体前叶释放糖皮质激素(氢化可的松和可的松),可抑制粘蛋白生成,使粘分泌减少,也促进胃酸和胃蛋白酶的释放,促进胃粘膜消化,形成消化性溃疡.安定、苯巴比妥等镇静药可抑制中枢神经系统,消除精神紧张,使植物神经系统紊乱恢复正常,减少胃酸和胃蛋白酶分泌. 2、哌仑西平(哌吡卓酮)Pirenzepine:能选择性地阻断胃粘膜M受体,抑制基础胃酸分泌,也抑制组织胺及胃泌素所致的胃酸分泌,尚能减少胃泌素所致的胃蛋白酶的分泌,也能抑制内源性胃泌素.本品作用持久,用于胃、十二指肠溃疡及胃炎等. 3、其它抑制胃酸分泌药:作用同上,主要有溴乙吡痉平Benzilonium bromide、溴甲吡噻痉平Heteronium bromide、溴甲吡环戊痉平(胃长宁)Glycopyrronium bromide、溴甲阿托品(胃疡平)Atropine methobromide、三甲丙咪嗪Trimiramine. 4、西米替丁(甲氰咪胍,甲氰咪胺)Cimetidine:组织胺是一种强烈的胃酸分泌刺激剂,与胃腺壁细胞膜上的H2受体结合后,引起胃酸分泌增加.本品为一种非硫脲类强效H2受体阻断药,可抑制胃酸分泌,还能抑制胃蛋白酶分泌.主要用于粗、十二指肠溃疡.但停用后复发率较高. 5、法莫替丁Famotidine:抑制胃酸分泌作用较西米替丁强20倍,抗溃疡作用明显.对人体细胞和体液免疫机能无影响,副作用少. 6、其它H2受体阻断药:炔氰咪胍Etintidine、雷尼替丁(甲硝呋胍,胃安太定)Ranitidine,Zantac、氧嘧替丁Oxmetidine. 7、丙谷胺(二丙谷酰胺)Proglumide:为胃泌素受体抑制剂.胃泌素是胃幽门部粘膜分泌的一种激素.食物作用于幽门部粘膜时,该部粘膜即分泌胃泌素,胃泌素吸收入血作用于胃腺,可能是促进组织胺释放,组织胺作用于壁细胞上的组织胺H2受体,引起胃酸分泌增加.本品对胃酸和胃蛋白酶分泌有较强抑制作用.不能促进粘蛋白生成,对胃粘膜具有保护和促进溃疡愈合作用.用于治疗胃、十二指肠溃疡和胃炎. 8、其它胃泌素抑制药:尿抑胃泌素Urogastrone、羟乙胺卡因Oxethazaine、肠抑胃肽Gastroinhibitory Polypeptide,GIP、胰泌素(肠促胰液肽)Secretin. 9、碳酸氢钠(小苏打,重碳酸钠)Sodium Bicarbonate:为弱碱性药物,能中和过多的胃酸,解除胃酸对溃疡面的腐蚀及刺激作用,减轻疼痛.本品水溶性较大,中和胃酸迅速,但会产生大量CO2气体,使胃壁膨胀,对严重溃疡者可能引起病灶穿孔.本品主要用于胃酸过多,酸血症,碱化尿液等. 10、氢氧镁铝Magaldrate:为氢氧化铝与氢氧化镁复合物([Mg(OH)+]4[Al2(OH)410-]·2H2O),中和胃酸作用较强,但疼痛缓解持续时间很长.难吸收,无碱血症.用于胃炎、胃及十二指肠溃疡等.久服可引起便秘.肾功能不良者应注意高镁血症. 11、其它中和胃酸药:碳酸钙Calcium Carbonate、氧化镁Magnesium oxide、三硅酸镁(三矽酸镁)Magnesium Trisilicat、氢氧化铝Aluminum Hydroxide、苏打氢氧化铝Alsocarbonate(Al(OH)·3NaHCO3)、苏打二羟铝Dihydroxyaluminium Sodium Carbonete、碱式碳酸镁铝Hydrotalcite、碱式碳酸铝凝胶Basic Aluminium Carbonate Gel、合成硅酸铝Synthetic Aluminium Silicate、天然硅酸铝Natural Aluminium Silicate、硅酸镁铝Aluminium Magnesium Silicate、水合硅酸镁铝Magnesium Alumino-Silicate Hydrate、葡萄酸二羟铝钠Sodium Glucaldrate. 12、排酸药:多为阴离子交换树脂,在胃内交换吸附胃酸和胃蛋白酶,使之在肠内释出,从而迅速使胃酸下降.主要有聚胺亚甲树脂PolyamineMethylene Resin、聚氨苯乙烯Polyaminostyrene、消胆胺Cholestyramine. (二)抗胃蛋白酶药: 1、硫糖铝(胃溃宁)Ulcelmin:又称蔗糖硫酸酯碱式铝盐.能与胃蛋白酶结合使其失去活力,能与粘蛋白质结合形成保护膜,覆盖于溃疡面,也有制酸作用.用于胃、十二指肠溃疡. 2、抑胃蛋白酶肽(抑胃酶素)Pepstatin:为放线菌培养液提取的多肽化合物,对胃蛋白酶有强烈抑制作用,一分子本品能与1分子胃蛋白酶牢固结合.但对胃液和胃酸分泌量没有影响.主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡.可引起舌皲裂. 3、其它:硫酸支链淀粉Amylopectin Sulphate、硫酸糖肽Sulglycotide、降解角叉胶Poligeenan,Ebimar. (三)保护粘膜、促进再生愈合药: 1、甘珀酸钠(生胃酮钠)Carbenoxolone Sodium:系甘草根中的甘草酸水解得到的水溶性衍生物甘草次酸琥珀酸半酯二钠盐,能直接作用于溃疡部上皮细胞,延长上皮细胞的寿命,能增加胃粘液的分泌,能与胃粘膜中多种蛋白质结合,还能抑制因胆汁返流所致的氢离子逆扩散.主要用于胃溃疡.能较快地缩小溃疡面. 2、谷氨酰胺L-Glutamine:为生物合成己糖胺(氨基己糖,又称氨基葡萄糖)的必需物质.己糖胺是粘蛋白组成部分,可促进粘蛋白合成.而粘蛋白又是粘液的主要成分,又是胃肠粘膜构成成分.本品又是脑代谢的重要营养物质.适用于胃、十二指肠溃疡、胃炎及胃酸过多. 3、其它:五烯酯(合欢香叶酯)Gefarnate、乙酰谷氨酰胺铝Acetyglutamide Aluminium、硫酸锌Zinc Sulfate、甘草锌Zinc Glycrrhizae、磺基糖肽Sulglycotide、尿囊素Allantoin、胃粘膜素(胃粘蛋白)Gastricmucin、前列腺素等. (四)解痉止痛药: 1、抗胆碱药:如普鲁本辛、胃疡平、胃复康等既能解痉止痛,又有较强的抑制胃酸分泌的作用.(详见抗胆碱药) 2、戊胺庚烷(新握克丁)Octamylamine,Neo-octin:本品有拟肾上腺素作用,具在解除内脏平滑肌痉挛及减少分泌的作用,作用强而迅速.并具有增强心肌收缩力及收缩血管作用.用于胃、十二指肠溃疡、胆囊炎、胆石病等引起的腹痛及泌尿道及其他括约肌痉挛. 四、泻药: 小肠包括 十二指肠、空肠三部分,主要功能是消化食物,吸收营养物质. 大肠包括 盲肠、结肠、直肠、肛门,主要功能是吸收食物残渣中的水分. 如粪便在大肠内停留时间过长,会变干硬而排便困难,时间过长会引起直肠敏感性减退,以致排便反射变弱,形成便秘.可分为结肠便秘和直肠便秘.结肠便秘又分为松驰性便秘和痉挛性便.松驰性便秘是由于大肠蠕动不足及大肠壁肌张力降低引起的. (一)容积性泻药(剧泻药): 1、硫酸镁(泻盐,硫苦)Magnesium Sulfate:口服难吸收,使肠内容物渗透压升高,阻止肠道水分吸收,并能能将组织中的水分吸引到肠腔中来,使肠内容物容积增大,机械性刺激肠壁压力感受器,反射性地增加肠蠕动,使粪便迅速排出.作用迅速而强烈,多饮水则奏效更快.用于急性便秘、急性中毒、助驱肠虫.此外,本品还有利胆作用,用于阻塞性黄疸、慢性胆囊炎、胆石症及十二指肠引流;本品注射还可用于抗惊厥、降压、抗心绞痛、解痉等. 2、硫酸钠(芒硝)Sodium Sulfate:作用同硫酸镁,但较弱,无中枢作用.可用于口服中枢抑制药中毒时代替硫酸镁导泻. 3、甲基纤维素Methyl Cellulose,M.C和羧甲基纤维素钠Carboxylmethylcellulose:本品吸水后成为胶体,膨胀25倍. 4、麸:为谷类磨粉或制成精品时的剩余物质,含25-50%纤维,主要是植物种子细胞壁.不被消化,1g可吸水23g. (二)刺激性泻药(缓泻药) 1、蓖麻油Castoroil:本身无刺激性,在小肠受胆汁及碳酸氢钠乳化作用后,在脂肪酶作用下水解成蓖麻油酸和甘油,蓖麻油酸皂化成蓖麻油酸钠,刺激小肠粘膜,产生泻下作用.蓖麻油酸对大肠无刺激作用,但能润滑软化粪便.主要用作"只服一次"的泻药,用于急性胃肠炎. 2、酚酞(果导)Phenolphthalein,Laxatol:在小肠胆汁及碳酸氢钠作用下,变成酚酞烯醇型钠盐,刺激肠粘膜增加蠕动.常用于慢性便秘,睡前服. 3、其它:乙戊酚酞Phenovalin、噁嗪酚汀酯(醋苯噁酮)Bisoxatin Acetate、双醋苯啶(吡甲双酚酯)Bisacodyl、吡甲双酚硫钠Picosulful、蒽醌类衍生物、硫黄(沉降硫)Precipitated Sulfur等. (三)润滑软化性泻药(缓泻药): 1、液状石蜡(石蜡油)Liquid Paraffin:能润滑肠壁、阻止水分吸收、软化粪便.适用于慢性便秘,尤其适用于年老体弱、心衰、痔疮、高血压、疝气、幼儿及手术后排便困难者.长期服用可影响脂溶性维生素及Ca2+、PO43-的吸收. 2、甘油Glycerin:作用似上,但不影响营养物质吸收.适用于妊娠期、月经期妇女、小儿、年老体弱者偶发的急性便秘.可制成甘油栓、开塞露等.蜂蜜可润肠通便,适用于习惯性便秘. 3、其它:磺琥辛酯钠(辛丁酯磺酸钠)Dioctyl sodium sulfosuccinate,D.S.S、火麻仁等. 五、止泻药: (一)收敛性止泻药: 1、次碳酸铋(碱式碳酸铋)Bis muth subcarbonate,Basic Bis muth carbonate:口服后在胃肠道粘膜表面形成一层保护膜,起收敛作用,减少炎症渗出(消炎),减轻肠刺激(止泻).用于腹泻、慢性胃肠炎、胃和十二指肠溃疡.大剂量久服可引起便秘. 2、鞣酸蛋白Tannalbin,Albumin Tannate:在小肠碱性条件下被胰蛋白酶分解,逐渐释放出鞣酸,与肠粘膜炎症表面蛋白质结合形成保护膜,而产生很强的收敛、消炎、止泻作用.用于急性胃肠炎及各种不能消除病因的腹泻. 注:鞣酸本身对胃有刺激作用,可引起食欲不振、消化不良,在小肠内还可水解成没食子酸,无收敛作用. (二)吸附性止泻药: 包括药用炭、白陶土、矽炭银片及天然硅胶.为不溶粉末,不被肠粘膜吸收,有较强吸附作用,能吸附肠内有毒物质、细菌、气体等.还能覆盖肠粘膜炎症表面,减轻刺激.用于急性肠炎、肠内异常发酵引起的腹泻、腹气胀及食物、药物中毒. 此类药也能吸收各种消化酶及维生素等,不宜长期应用. (三)抑制肠蠕动的止泻药: 1、松驰性止泻药(解痉药):阿托品类(抗胆碱作用)、罂粟碱Papaverine、乙双苯丙胺Alverine、麦皮凡林Mebeverine、盐酸咯哌丁胺(易蒙停)Loperamide Hydrochlride. 2、痉挛性止泻药:阿片制剂、苯乙哌啶(氰苯哌酯)Diphenoxylate、苯羧哌啶Difeoxine、乙氨苯吲哚cI-750等. 3、特异性止泻药:促菌生Ereobiogen、抗菌药物. 六、肝病治疗辅助药: (一)抗脂肪肝药: 肝内类脂含量正常时约为肝重的4%,其中脂肪占1/4.肝脏类脂代谢障碍时,脂肪和胆固醇堆积,使肝内类脂含量达肝重25-30%,造成脂肪肝. 一方面可能是肝内类脂来源增加,如长期进食过量脂类、脂肪大量动员(如长期大剂量应用糖皮质激素)、肝脏脂肪合成增加等;另一方面可能是肝内脂肪分解减少或类脂输出障碍(如卵磷脂合成障碍). 1、胆碱Choline:是卵磷脂的组成部分.可促进行卵磷脂合成,从而促进脂蛋白形成,有助于将肝中的脂质转移出去.主要用于脂肪肝、慢性肝炎及早期肝硬化.注意:大部分脂肪浸润并不是由胆碱缺乏造成的.也要注意血氨升高. 2、卵磷脂(蛋磷脂,豆磷脂)Lecithin:可从鸡蛋、大豆、花生、蔬菜、猪、牛等家畜脑、肝及酵母中提取.为脂蛋白最基本最重要的成分,具有抗脂肪肝、抗动脉粥样硬化、降低血脂等作用.用于防治脂肪肝、动脉粥样硬化、神经衰弱及营养不良. 3、蛋氨酸(甲硫氨酸)Methionine:为8种必须氨基酸之一,分子中含可转移性甲基,适当条件下可将甲基转给胆胺形成胆碱.用于急、慢性肝炎、脂肪肝.注意血氨升高. 4、其它:乙酰蛋氨酸N-Acetylmethionine、肝乐Diisopropylamine Dichloroacetate,DADA、肌醇(环己六醇)Inositol,Cyclohexanehexol等. (二)防治肝昏迷药: 1、新霉素、乳酶生及乳果糖:肝功能衰竭时,体内产生的氨和肠道吸收的氨不能在肝内通过鸟氨酸循环形成尿素而排出体外,使血氨升高,进入脑组织的氨也增多,与脑三羧酸循环的中间产物?-酮戊二酸结合,形成谷氨酸,导致三羧酸循环障碍,ATP生成减少,而不能维持大脑皮层正常活动,产生机能紊乱,以至发生昏迷,称为肝昏迷或肝性脑病.新霉素口服难吸收,能杀灭肠菌,使肠内产氨减少;乳酶生能使肠葡萄糖分解成乳酸,抑制肠菌繁殖,使产氨减少,又能增加结肠酸度,阻止氨的吸收;乳果糖口服后在小肠不分解,在结肠经肠菌分解为乳酸及少量醋酸,可抑制细菌繁殖并阻止氨吸收.它们都可降低血氨浓度.用于肝昏迷. 2、谷氨酸(麸氨酸)Glutamic acid:可与氨结合形成谷氨酰胺,可补充?-酮戊二酸的消耗,本身也是大脑活动消耗最多的一种氨基酸,对神经细胞还具有兴奋作用.主要用于肝昏迷及肝昏迷前期.但疗效并不十分满意. 3、其它降血氨药:精氨酸Arginine、精谷氨酸Arginine Glutamate、鱼精蛋白Protamine、天冬氨酸钾镁(门冬氨酸钾镁)Potassium Magnesium Aspartate、鸟天氨酸Ornithine Aspartate、乙酰氧肟酸Acetohydroxamic Acid、辛酰氧肟酸Caprylohydroxamic Acid等. 4、?-氨基丁酸?-Aminobutyrie Acid,GABA:系中枢神经系统的一种抑制性递质,具有抗惊厥作用.本品能提高葡萄糖激酶的活性,可提高脑组织功能活动.降血氨作用较弱.用于肝昏迷,对肝昏迷抽畜、躁动效果较好.亦用作尿毒症、催眠药及煤气中毒等所致昏迷苏醒剂. 5、左旋多巴Levodopa:不是所有肝昏迷的发生都与血氨过高有关,于是认为可能与中枢神经系统中正常递质被假递质所取代有关.氨基酸经肠内细菌脱羧酶作用,形成苯乙胺及酪胺,经肝MAO作用分解清除.肝功能不全时,血液中的苯乙胺及酪胺积聚而进入脑组织,经非特异性的?-羟化酶作用,在侧链的?位置上被羟化,形成苯乙醇胺及去甲新福林.这些物质在结构上与NA和多巴胺相似,可竞争性地被脑干网状结构中的神经细胞摄取、贮存,并作为神经递质释放出来,但作用远不如正常递质强,称为假性神经递质.它们可使脑干网状结构不能进行正常的机能活动,从而产生脑功能上障碍,发生昏迷.左旋多巴可使中枢神经系统的多巴胺和NA浓度增高,与假递质拮抗,从而解除脑功能障碍,恢复其活动.主要用于治疗肝昏迷和用于抗震颤麻痹(详见抗震颤麻痹药). (三)降低转氨酶药 1、联苯双酯Biphenyldicarboxylate:为国内首创的降转氨酶药.降酶作用比水飞蓟蜜丸显著,但远期疗效较差,半年后出现反跳者达53.8%,再服本品可恢复正常.适用于迁延性慢性肝炎及长期谷-丙转氨酶升高者. 2、水飞蓟素(益肝灵,利肝素)Silymarin,Legalon:能对抗四氯化碳等对肝脏的损害,有稳定细胞膜、保护肝脏、降低毒物对肝细胞损害及降低转氨酶的作用,并有利于受损肝细胞恢复正常.尚有降低血脂的作用.用于慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、中毒性肝损害及降血脂等. (四)解毒保肝药 肝脏是机体营养物质代谢和解毒的主要场所.某些营养物质供应不足能导致肝脏功能障碍.适当给予必需的营养物质,可起到促进细胞再生,改善肝功能,加强肝脏解毒机制,起到保肝作用.有机毒物或药物,特别是有极性基团的物质,大多都要与体内其它化合物或基团相结合,使其生物活性降低或消失(解毒). 经代谢物质大多溶解度增加,利于排出. 1、葡萄糖Glucose:可补充能量,,节约蛋白质的消耗,利于肝细胞再生.肝脏部分解毒机制是通过葡萄糖的代谢产物葡萄糖醛酸的结合反应及乙酰基的乙酰化来完成的,补充葡萄糖能增加肝糖原、葡萄糖醛酸及乙酰基的含量,从而增强肝脏的解毒能力.但更重要的是取决于蛋白质,而肝昏迷者则要禁食蛋白质,以减少血氨来源.静注高渗葡萄糖有脱水和利尿作用,有助于黄疸和水肿消退.本品适用于重症急性黄疸性肝炎食欲明显减退者,对于血清转氨酶长期增高的迁延型慢性肝炎,不可采用葡萄糖-胰岛素合并疗法,以促进葡萄糖的氧化利用及肝糖原的合成. 2、维生素类:B1能促进糖代谢,B12和叶酸与蛋白质及胆碱的合成有关.B族具有保护肝脏、促进肝细胞再生和防止脂肪肝的作用.临床上多用复合维生素B或酵母片.维生素C能促进肝糖原合成,减轻肝脂肪变性,能促进四氢叶酸、核酸和蛋白质合成,还能维持谷胱甘肽处于还原型,从而发挥解毒功效.还可促进抗体形成.临床上常用于治疗肝炎和肝昏迷. 3、其它:维丙肝Diisopropylamine Ascorbate、肝泰乐(葡萄糖醛酸内酯)Glucurone、葡萄糖醛酰胺Glucuronamide、肝宁(水解肝素,保肝宁,肝健宁)Proheparin、阿卡明Aicamin,AICA、肌苷(次黄嘌呤核苷)Inosine,Hypoxanthin等. 七、利胆药 胆汁由肝细胞分泌.含水96%以上,固体成分有胆酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂、碳酸氢钠及其它无机盐等.胆汁可促进胰液酶及肠液酶的消化功能,促进肠内脂肪、脂溶性维生素的乳化和吸收;还可排泄体内废物.肝细胞每日分泌胆汁500~800mL,在胆囊内大部分水和无机盐胆囊壁吸收.食物的刺激可使胆囊收缩和胆道括约肌松驰,使胆汁排入十二指肠. 胆汁浓缩后易析出结晶,,其中的胆固醇、胆色素与钙盐沉淀可形成胆结石.由于胆结石刺激引起胆囊的炎症称为胆囊炎.位于胆囊管胆汁入口处及十二脂肠胆汁出口处胆结石的刺激可引起剧烈疼痛,称为胆绞痛. (一)促进胆汁分泌药 1、去氢胆酸Dehydrocholic Acid:为胆酸衍生物,口服后自小肠吸收,对肝细胞产生生理性刺激,使肝脏血流增加,胆汁中水分显著增加,胆汁量增加,而不增加固体成分.胆汁稀薄,促进脂肪乳化吸收作用较差,适宜于作单纯性净洗之用.久服则胆汁分泌量减少,出现"肝脏疲劳"现象.用于胆道炎、胆囊炎、胆结石、胆囊切除后综合征、非完全阻塞性黄疸、促进胆囊造影剂排出等. 2、其它促进水分分泌药:胆酸钠Sodium Tauroglycocholate、利胆酚Hydroxyphenyl Salicylamide、舒胆灵(苯丁氧丙醇)Febuprol、亮菌甲素(假密环菌甲素)Armillarisin A、甲苯醇樟酸酯Tocamphyl,Gallogen等. 3、胆维他(环戊硫酮)Anethol Trithione,Felviten:为胆汁固体成分分泌促进剂,可促进胆酸、胆固醇及胆色素分泌.作用机理可能是直接兴奋肝细胞功能,但不增加肝血流量,故不增加胆汁水分的分泌.本品能促进肝脏内胆固醇分解为胆酸,故有降胆固醇作用;可增加血中谷胱甘肽,增强肝解毒功能;还可促进尿素的生成和排泄,具有明显的利尿作用.适用于胆囊炎、急性肝炎、肝硬化等.大剂量长期服用可引起甲状腺功能亢进.胆管阻塞者忌用. 4、其它促进固体成分分泌药:环己醇丁酸钠Cyclobutyrol Sodium、朝鲜蓟素Cynarine等. 5、利胆醇(苯丙醇)Phenylpropanol:能增加肝脏血流量,使肝汁中水分分泌增多,同时固体成分分泌也增加.可松驰胆道括约肌,促进胆汁和小胆石排出.能帮助消化,增加食欲,减轻腹胀、腹痛、厌油、恶心等症状.尚有降低胆固醇作用.适用于胆囊炎、胆道炎、胆结石、胆道术后综合征、消化不良、急慢性肝炎及高胆固醇血症.胆道闭塞性黄疸患者忌用. 6、其它促水分和固体成分分泌药:苯戊醇Phenylpintanol、双环己丁酯Felogen、羟苯乙酮Hydroxyacetophenone等. (二)促进胆汁排出药 1、羟甲香豆素Hymecromone:为香豆素衍生物,能松驰胆道口括约肌,产生缓和而持久的胆汁排出作用.适用于胆石症、胆囊炎、胆囊术后综合征,以及胆囊功能不良等. 2、乙氧苯酰丙酸Trepibutone:能直接松弛胆道口括约肌,促进胆汁排出.大剂量有促进胰腺分泌的作用.适用于胆石症、胆囊炎、胆道运动障碍、胆囊摘除后综合征等. (三)胆石溶解剂 1、鹅去氧胆酸Chenodeoxycholic Acid:是天然胆酸的一种,是肝细胞内胆固醇的代谢产物.本品为胆固醇性胆结石的溶解剂.本品能选择性地减少肝脏胆固醇的合成和分泌,增加胆固醇在胆汁中的溶解度,从而防止或分解胆固醇性胆结石.用于溶解胆固醇性胆结石,低胆固醇饮食能增强溶解作用.不良反应较多,常有腹泻及腹部痉挛.尚可见暂时性转氨酶升高等. 2、熊去氧胆酸Ursodesoxycholie Acid:本品为鹅去氧胆酸7位?羟基差向异构体.为一胆汁固体成分分泌促进剂,又能松弛胆道口括约肌,产生排胆汁作用.能促进糖元的蓄积,减少肝脏脂肪,并具有解毒作用.也能抑制消化酶及消化液的分泌.对胆固醇性胆结石有溶解作用.可能还有胆固醇合成抑制作用.适用于胆结石、胆囊炎、胆管炎、胆汁性消化不良、黄疸及肝中毒. 不良反应少见. 二十七章 抗变态反应药与免疫增强剂 一、抗变态反应药: 变态反应也称为过敏反应.是机体受同一抗原物质再次刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱的异常免疫反应. 变态反应一般分为:速发型变态反应,这类反应与抗体有关;迟发型变态反应,与抗体无关,而与致敏小淋巴细胞有关. 按抗原与抗体或细胞反应的方式,以及补体是否参与等,又可将速发型分为I、II、III型变态反应,迟发型作为IV型变态反应. I型变态反应中形成的生物活性物质,主要有:组织胺、5-HT、缓激肽、慢反应物质(SRS-A). 组织胺具有使支气管、胃肠道平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加、胃酸分泌增加的作用.主要以结合形式贮存于各组织肥大细胞及血中的嗜碱性白细胞和血小板中.组织胺受体分为H1和H2受体. 5-羟色胺(5-HT)又名血清素,存在于身体各组织,以脑、胃肠道、血小板和肥大细胞含量最高.5-HT具有强心作用于(心率加快、收缩力加强、心输出量增加),除骨骼肌血管和冠脉扩张外,对其他血管增收缩,对支气管、胃肠道、子宫、输精管等平滑肌具有兴奋收缩作用,哮喘病人对5-HT异常敏感. 正常机体血浆中有激肽原(?2-球蛋白,无活性).组织损伤时,释放蛋白酶,将激肽原分解产生缓激肽.缓激肽对支气管有很强的收缩作用,也是至今所知最强的血管扩张剂,扩血管和增加毛细血管通透性作用较组织胺强10倍,可刺激感觉神经,引起局部疼痛. 慢反应物质(SRS-A)是一种脂蛋白,通常以结合形式存在于肥大细胞及中性粒细胞中,当受过敏原刺激后即游离出来.生物活性极强,ng量即可发生作用.作用是收缩平滑肌,被认为是人类支气管哮喘发病中的主要生物活性物质,作用慢而持久.但不扩张血管,因而不引起血压下降. 表20-1 变态反应的分型 类型?变态反应名称 参与反应成分(除抗原外) 病例免疫产物 补体 必要的其它细胞 速发型 (体液免疫) I 过敏反应 IgE - 肥大细胞、嗜碱性白细胞、血小板 支气管哮喘(外源性)、过敏性休克、食物过敏、血清过敏、荨麻疹、枯草热 ? II 溶细胞反应 IgG IgM + 嗜中性白细胞、 巨噬细胞 溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜、输血反应、新生儿溶血、肺-肾综合症 ? III 免疫复合物反应 IgG IgM + 嗜中性白细胞、 血小板 支气管哮喘(内源性)肾小球肾炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、血清病 迟发型 (细胞免疫) IV 迟发型变态反应 致敏淋 巴细胞 - 巨噬细胞、嗜中性白细胞 接触性皮炎、组织移植排斥反应、某些自身免疫性疾病、肿瘤免疫、溃疡性结肠炎 ? V 刺激型 IgG - ? 甲状腺机能亢进症 ? VI 杀伤型 IgG - K细胞(杀伤甲状腺细胞) 慢性淋巴性甲状腺炎 表20-2 组织胺受体在体内分布、效应及阻断药 组织胺受体 组织效应阻断药H1 支气管平滑肌 胃肠道平滑肌 血管平滑肌 心房肌 房室结 冠状血管 收缩 收缩 扩张 收缩加强 传导减慢 扩张 抗组织胺药 (H1受体阻断药) H2 胃壁细胞 血管平滑肌 窦房结 心室肌 胃酸分泌增加 扩张 心率加快 收缩加强 H2受体阻断药 (详见抗溃疡病药) (一)抗组织胺药: 1、苯海拉明(可他敏)Diphenhydramine,Benadryl:抗组织胺药主要是指H1受体阻断药,大多数具有"乙基胺"结构,与组织胺竞争效应细胞上的H1受体而产生抗组织胺作用.本品可消除各种过敏症状,中枢抑制作用显著,可产生镇静催眠作用,但不及异丙嗪.有明显的抗晕止吐作用,这可能与其中枢抑制作用、抗胆碱作用及对前庭神经的抑制作用有关.其抗胆碱作用可缓解支气管痉挛.此外还有局麻作用,局部用于皮肤瘙痒.本品临床主要用于荨麻疹、皮肤瘙痒、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、枯草热、晕动病防治及耳源性眩晕等.本品常有嗜睡、头晕等等不良反应,长期应用可引起溶血性贫血,高空作业者不宜服用. 2、异丙嗪(非那根)Promethazine,Phenergan:抗组织胺作用比苯海拉明强而持久.尚有降温作用.临床用于各种过敏性疾病、镇静催眠、防治晕动病及各种原因引起的恶心、呕吐等.本品对支气管平滑肌有轻度松弛作用,又有抗组织胺作用,常作为复方止咳祛痰药的成分. 3、扑尔敏(氯苯吡丙胺)Chlorpheniramine:抗组织胺作用比苯海拉明、异丙嗪强,中枢作用和抗胆碱作用弱.嗜睡反应较轻.尚有抑制胃酸分泌和支气管分泌的作用.临床用于荨麻症、药疹、哮喘、过敏性鼻炎、接触性皮炎、枯草热、虫咬、皮肤瘙痒、感冒、血清病及预防输血反应等. 4、其它H1受体阻断药:氮异丙嗪Isothipendyl、右扑尔敏(右氯苯吡丙胺)Dexchlorpheniramine、安其敏(氯苯丁嗪)Buclizine、美其敏(敏克静,氯苯甲嗪)Meclizine、抗感明(苯吡丙胺)Pheniramine、溴抗感明(溴苯吡丙胺)Brompheniramine、苯茚胺(抗敏胺)Phenindamine、噻庚定Cyproheptadine、苯噻啶Pizotifen,Pizotyline等. 5、酞苦茂异喹Tritoqualine:本品为组织胺脱羧酶抑制剂,能抑制组织胺生成,而产生抗过敏作用.特点是:预防有效,无嗜睡.对已产生症状效果欠佳.适用于各种过敏症、局限性皮肤水肿、荨麻疹及晕动症等. 6、溴羟苄胺Brocresine:作用和用途同上,尚有多巴脱羧酶抑制作用. 7、组织胺球蛋白:本品为人血清丙种球蛋白与盐酸组织胺制剂.可促进体内产生抗组织胺抗体,从而增强血清灭活游离组织胺的能力.适用于荨麻疹、湿疹、局限性皮肤水肿、神经性皮炎、哮喘性支气管炎等过敏性疾病. (二)过敏介质释放抑制药: 1、色甘酸钠Disodium Cromoglycate:本品稳定细胞膜,阻止胞膜裂解和脱颗粒,从而抑制组织胺、5-HT及慢反应物质的释放有人认为,在速发型过敏反应时,抗原与固着在肥大细胞上的抗体(IgE)相互作用,改变细胞蓦地Ca2+的通透性,打开了肥大细胞膜上的钙闸门,使Ca2+进入细胞,Ca2+与细胞内的ATP一起激活肌动球蛋白系统,促使颗粒中的组织胺与SRS-A等过敏物质释放.色甘酸二钠可能是通过抑制磷酸二酯酶,减少cAMP的分解,使细胞内cAMP水平增加,使Ca2+闸门关闭,即稳定肥大细胞膜,减少Ca2+转运入肥大细胞内,从而抑制组织胺、慢反应物质(SRS-A)等过敏物质的释放,发挥抗过敏作用.主要用于预防季节性哮喘发作,但本品奏效慢,数日甚至数周后才收到防治效果,对正发作哮喘病人无效.本品用于过敏性鼻炎和季节性枯草热,能迅速控制症状.外用于慢性过敏性湿疹及某些皮肤瘙痒症也有显著疗效. 2、酮替芬(甲哌噻庚酮)Ketotifen:作用机理与色甘酸钠相似,但较强.还有很强的抗组织胺作用,兼有阻断组织胺H1受体作用和抑制肥大细胞、嗜碱性白细胞释放组织胺、SRS-A的作用,产生很强的抗过敏作用.用于多种类型的支气管哮喘,均有明显疗效.对过敏性哮喘预防作用优于色甘酸钠. 3、其它:四唑色酮AA-344、丁氮菲酸Bufrolin等. (三)钙剂: 常用钙剂有葡萄糖酸钙、氯化钙、果糖酸钙、维丁胶性钙、乳酸钙、钙素母等. [作用] 1、抗过敏.钙离子能增加毛细血管的致密性,降低血管的通透性,减少血浆渗出,从而缓解过敏症状. 2、维持神经-肌肉正常兴奋性.低血钙时,神经肌肉兴奋性增加,易引起手足抽搐症. 3、加强大脑皮层的抑制过程. 4、构成骨骼的主要成分.小儿缺钙可产生佝偻病及软骨病. 5、解痉作用:高浓度钙离子具有松驰平滑肌的作用,静注可用于肾、胆、肠绞痛等. 6、高浓度Ca2+与Mg2+有竞争性拮抗作用. 7、Ca2+参与凝血过程. [用途] 1、抗过敏:可用于荨麻疹、湿疹、血清病、血管神经性水肿、接触性皮炎、皮肤瘙痒症等辅助治疗.其中葡萄糖酸钙对组织刺激性较小,而多用. 2、补钙:用于低血钙手足搐搦症、佝偻病、软骨病及大量输血所致的低血钙症. 3、镁盐中毒解救. 4、静注治疗肾、胆、肠绞痛. [不良反应及注意事项] 氯化钙静注漏出血管外可引起组织坏死,禁用于肌注;钙剂具有心兴奋作用,注射过快可致心律失常;静注时有发热感. 注意葡萄糖钙(含5%氯化钙和25%葡萄糖)与葡萄糖酸钙的区别. (四)免疫抑制剂: [作用原理] 通过对抗抗原的吞噬及处理、杀伤淋巴细胞及阻止其分化繁殖、抑制抗体合成、阻止补体参与反应及抑制免疫炎症反应等过程而发挥免疫抑制作用.免疫抑制剂既能抑制细胞免疫,也能抑制体液免疫;对初次免疫反应抑制作用较强,故对再次免疫反应剂量较大;作用很大程度上取决于给药时间与抗原刺激时间之间的关系.作用既与单次剂量大小有关,也与给药次数有关. 1、糖皮质激素类:具有较强的免疫抑制作用,可抑制变态反应的多个环节,对各型变态反应都有较好疗效,是抑制免疫反应的首选药物.详见肾上腺皮质激素. 2、环磷酰胺Cyclophosphamide:本品为烃化剂,能破坏DNA的结构和功能,进而抑制RNA和蛋白质的合成,抑制细胞增殖分裂,产生抗免疫作用.是各类药物中免疫抑制作用最强且持久的药物.对淋巴细胞选择性作用较强,可杀伤B淋巴细胞和T淋巴细胞,限制其转化为免疫母细胞,其中对B淋巴细胞作用尤为显著,对迅速增殖的T细胞亚群亦敏感,也能杀伤骨髓中巨噬细胞的母细胞.对体液和细胞免疫均有抑制作用,对抗原刺激前均有效.单时疗效优于甲基强的松龙和硫唑嘌呤,若三药合用疗效最佳.本品免疫抑制作用持久,而抗炎作用较弱,对迟发型超敏反应似乎不起作用. 主要用于治疗各种自身免疫性疾病(如,类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、多发性肉芽肿、溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜等),组织器官移植排斥等.不良反应主要是骨髓抑制引起的白细胞和血小板减少、出血性膀胱炎、脱发等. 3、硫唑嘌呤Azathioprine:在体内分解成6-巯基嘌呤,抑制DNA合成,从而抑制淋巴细胞增值.对T淋巴细胞抑制作用较强,小剂量抑制细胞免疫,较大剂量抑制抗体合成,从而抑制体液免疫.本品作用慢而持久.主要用于组织器官移植排斥、自身免疫性疾病.因其不良反应相对较多而严重,通常不作首选. 4、甲氨喋呤Methotrexate:为叶酸的拮抗剂,也是抑制DNA合成,选择性地抑制淋巴细胞增殖,阻止免疫母细胞进一步分裂增殖.在抗原刺激后立即给药,作用最强.尚有很强的抗炎作用.主要用于皮肌炎、多发性肉芽肿、红斑狼疮等自身免疫性疾病. 5、抗淋巴细胞球蛋白Antilymphocytic Globulin,ALG:本品是以人淋巴细胞作用免疫抗原,使马、兔等动物免疫后,分离抗淋巴细胞血清(ALS),再提纯抗体IgG,即为ALG.兔的ALG不良反应较少较轻.主要抑制T淋巴细胞,ALG(作为抗体)选择性地与循环中的淋巴细胞(作为抗原)相结合,在血清补体参与下,使淋巴细胞溶解破坏而减少,对T的抑制作用强于B.物点是对骨髓没有毒性.主要用于组织器官排斥反应,特别是肾移植.但主要是对急性排斥有效,对体液免疫所致的超急性排斥反应无效.也可用于自身免疫性疾病,但长期应用应慎重. [附]脱敏制剂 1、异种免疫血清(抗毒素):若皮试阳性,可采用小量多次脱敏注射法.小量过敏原与吸附于肥大细胞或嗜碱性粒细胞膜上的IgE结合,反应释放出少量组织胺、5-HT、SRS-A等生物活性物质,可及时被机体某些物质,如酶等分解.反复注射后,靶细胞上IgE大部分甚至全部被结合消耗,大量过敏原进入时,就不会发生过敏反应,达到暂时脱敏,称为特异性脱敏. 2、菌苗制剂:应用金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等制成的自身菌苗或哮喘菌苗.机理可能是多次注射这类菌苗制剂,机体产生大量特异性IgG型循环抗体,使以后进入机体的过敏原先被体液中游离的IgG结合,阻断了过敏原与吸附在肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE结合,从而防止变态反应的发生.用于防治有关的变态反应性疾病. 3、螨注射液Injectio Dermatophagoidei Farini:系由粉尘螨浸出液配制成的灭菌水溶液.为一强烈过敏原,通过少量多次地接触过敏原,使机体产生较多的特异性阻断抗体(IgG),占据肥大细胞及嗜碱性粒细胞抗体与抗原联接位置,产生免疫耐受性,经较长时期治疗后可使IgE减少而脱敏.对过敏性哮喘疗效显著,对异位性皮炎比一般抗组织胺药好. 适用于吸入型哮喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、泛发性湿疹、慢性荨麻疹等. 二、免疫增强剂: 凡能提高机体免疫功能的药物统称为免疫增强剂. (一)主要提高巨噬细胞吞噬功能的药物: 1、卡介苗(结核菌苗)Bacillus Calmette-Guerin Vaccine,BCG:由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌或死菌苗.能刺激多种免疫活性细胞,如巨噬细胞、T细胞、B细胞、K细胞和NK细胞,从而增强机体非特异性免疫.它有免疫佐剂作用,即增强与其合用的各种抗原的免疫原性,加速诱导免疫应答,提高细胞免疫和体液免疫(胸腺依赖抗原)的水平. 本品试用于黑色素癌有明显疗效.局部注射用于基底细胞癌、磷状上皮癌、蕈样霉菌病等均有部分肿瘤消散.死卡介菌苗适用于防治慢性气管炎、感冒、支气管哮喘等有一定疗效. 2、短小棒状杆菌菌苗Corynebacterium Parvum:主要增加巨噬细胞数量而增强其吞噬功能,增强非特异性抵抗力.且能促使溶酶体释放水解酶,产生肿瘤抑制作用.也能增加IgG合成.并可减轻因化疗而引起的骨髓抑制.一般与化疗药合用,对肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等有一定疗效. 3、其它:伤寒杆菌脂多糖、马兜铃酸(增噬力酸)Aristolochic Acid等. (二)主要提高细胞免疫功能的药物: 1、左旋咪唑Levamisole:原为广谱驱虫药.是T淋巴细胞致有丝分裂因子,对其他同类因子(如植物细胞血凝素、刀豆球蛋白A)的作用有增强效果.对抗体产生的影响很小或无.特点是能使受抑制的T淋巴细胞和吞噬细胞的功能恢复至正常,但却不能使之超越正常.表现在低剂量时有免疫增强作用,高剂量时却有免疫抑制作用.主要用于免疫功能低下和免疫缺陷伴发的慢性感染的免疫促进治疗.可用作放化疗、手术等的辅助药.也用于自身免疫性疾病. 2、转移因子Transfer factor:由正常人白细胞提取制得,由多核苷酸和多肽组成.能将供体的细胞免疫力特异地转移给受体,使受体具有供体的细胞免疫功能.它能使正常的淋巴细胞转化增殖为具有特异性的致敏淋巴细胞,触发和增强机体的细胞免疫功能,致敏淋巴细胞与靶细胞(如肿瘤细胞、抗原性改变的自身细胞等)相遇,即产生细胞免疫反应.还能促进干扰素的释放.用于治疗原发性或继发性细胞免疫缺陷的补充治疗,对重症带状疱疹、乙型肝炎(抗原阳性患者)、乙型脑炎、病毒性心肌炎、白血病并发病毒感染及肠道、皮肤粘膜、呼吸道白色念珠菌感染、病毒性角膜炎、复发性口疮等,均有比产明显的疗效.而对联合免疫缺陷病、湿疹血小板减少多次感染(Wiskottaldrich)综合征,转移因子为首选药.也可用于恶性肿瘤的辅助治疗. 3、其它:免疫核糖核酸Immunogenic RNA,iRNA、胸腺素Thymosin、植物细胞血凝素Phytohaemagglutinin,PHA、核酪Acidi Nucleici et caseini Hydrolysatis composita等. (三)提高体液免疫功能的药物: 1、乙氨芴酮(泰洛龙)Tilorone:为干扰素诱生剂,具有广谱抗病毒作用和抗肿瘤作用.本品能明显增加IgM、IgG、IgE的生成.尚能加强网状内皮系统的吞噬功能.用于原发性血小板减少性紫癜、黑色素瘤等.大剂量对心脏有毒性. 2、丙种球蛋白(免疫血清球蛋白)?-Globulin,Immune Serum Globulin:一种为丙种球蛋白,从健康人血提取,含丙种球蛋白95%以上,含IgG、IgM等抗体;另一种为胎盘球蛋白,从健康产妇胎盘提取制成,含丙种球蛋白90%以上,主要含IgG抗体,进一步纯化可制成胎盘丙种球蛋白.本品含有健康人血清所具有的各种抗体,能增强体液免疫功能,增强机体抵抗力,可预防感染.用于低免疫球蛋白血症等免疫缺陷病;也可用于增强机体抵抗力以及防治传染性肝炎、麻疹、水痘、腮腺炎、带状疱疹等病毒感染和细菌感染.尚可用于内源性过敏性疾病,如支气管哮喘、过敏性鼻炎、湿疹等. 3、中草药:促进淋巴细胞转化能力的中草药有: 人参、 黄芪、 党参、 仙灵牌、 生地、 白术、 茯苓、 补骨脂、 肉苁蓉、 龟板、 金银花、 黄连、 蒲公英、 紫花地丁、 扁豆等. 二十八章 催吐、抗晕止吐药 一、催吐药: (一)中枢性催吐药: 临床应用的仅有阿朴吗啡(Apomorphine),它直接刺激延脑催吐化学感受区,进而兴奋呕吐中枢,产生催吐作用.本品作用强,皮下注射起效迅速.用于难以洗胃的服毒者,可迅速排出毒物.严重心脏病、动脉硬化、开放型肺结核、胃、十二指肠溃疡等患者忌用. (二)反射性催吐药: 为一类能刺激胃粘膜感受器,反射地作用于呕吐中枢而催吐的药物.应用较多的有吐根糖浆、中药瓜蒂、硫酸酮、硫酸锌、酒石酸锑钾等.但后三药可产生溶血及肾毒性,用量过大还可引起休克和死亡. 二、抗晕止吐药: (一)眩晕治疗药: 眩晕分为物体性眩晕(真性眩晕)与自体性眩晕二种.均与第八对脑神经前庭平衡感受器受到过强刺激或病变有关. 物体性眩晕伴有运动性幻觉(周围物体旋转),任何影响第八对神经或迷路系统的病损,均可引起物体性眩晕,常见于大脑缺血、大脑萎缩、前庭或迷路神经元炎及美尼尔病(Meniere's disease).物体性眩晕较易发生恶心、呕吐,亦可伴发偏头痛或听觉丧失.美尼尔病可能是迷路内淋巴液过多.可使用低盐饮食、利尿药、抗晕止吐药及血管扩张药.可增加耳蜗血流的血管扩张药有罂粟碱、组织胺、氨乙吡唑(倍他唑,Betazole)、环扁桃酯、烟酸和布酚宁(Buphenine)等.抗组织胺药(H1受体拮抗剂)也有效. 自体(主观)性眩晕主要表现为头晕目眩感、昏厥及知觉改变.伴发于耳蜗和(或)前庭装置供血不足,如严重贫血、心脏传导阻滞、一时缺血性发作、中风、外伤等.亦可伴有精神失常.抗晕药的治疗作用较小,主要应治疗其基础疾病. (二)晕动病防治药: 晕动病包括晕车、晕船、晕空,主要是内耳前庭枝平衡感受器受到过强刺激所致,如颠簸、振动、噪音、气味等.表现为眩晕、眼花、面色苍白、出汗、恶心、呕吐等.疲劳、失眠、过饱等常为诱因.常用药物有: 1、中枢抑制药:苯巴比妥的镇静剂量有一定的抗晕动效果. 2、抗胆碱药:东莨菪碱是抗晕动病最为有效的药物,但受其不良反应(主要是嗜睡、口干、视力模糊等)限制.制成粘胶剂贴于耳后,既长效,又可避免多数不良反应. 3、抗组织胺药:为较有效的抗晕止吐药(详见抗变态反应药物一章),对前庭器官扰乱所致的眩晕及一般性呕吐有效.可能与中枢和外周抗胆碱作用有关.如敏克静对前庭神经有显著抑制作用,能减轻前庭器官扰乱所致的眩晕呕吐.本类药作用不如东莨菪碱,但不良反应较小,用于轻、中度晕动病,有晕海宁、苯海拉明、异丙嗪、安其敏、敏克静等. 4、抗多巴胺能镇吐药:为最有效的镇吐药.如吐来抗、氯丙嗪、三氟拉嗪等,能抑制延髓催吐化学感受区和呕吐化学感受区和呕吐中枢而起止吐作用. 5、其它类:有较好疗效的有灭吐灵、止呕灵、爱茂尔、地芬尼多等. (三)止吐药: 呕吐是种复杂的反射活动,由延髓呕吐中枢进行调控.呕吐具有保护作用,可把胃内毒物吐出.剧烈而频繁的呕吐可引起脱水及电解质紊乱. 1、甲氧氯普胺(灭吐灵,胃复安)Metoclopramide,Paspertin:抑制延髓催吐化学感受区,具有明显止吐作用,除对内耳眩晕症(美尼尔综合征)的呕吐无效外,对多种原因引起的呕吐均有效.还可加强胃肠道里蠕动、松驰幽门括约肌,促进胃排空.主要用于恶心、呕吐、嗳气、食欲不振、消化不良、胃部胀满、胃酸过多、脑外伤及药物引起的呕吐、晕动症等. 2、吐来抗Thiethylperazine,Torecan:抑制延髓催吐化学感受区和呕吐中枢,具有较强的止吐作用.用于内耳眩晕症疗效较好,对晕动症及药物引起的呕吐亦有效. 3、爱茂尔Emol:为溴米那、盐酸普鲁卡因、酚及盐酸可卡因的混合制剂.具有镇静、降低呕吐中枢兴奋性、缓和胃的反射活动.用于妊娠呕吐、神经性呕吐、晕动症及胃肠障碍等所致的呕吐. 4、舒必利(止呕灵,舒宁)Dogmatil,Sulpiride:为一种抗精神分裂症药,有较强的止吐作用,对去水吗啡所致的呕吐抑制作用为氯丙嗪的160倍.毒性作用少见,偶见轻度锥体外系反应. 5、地芬尼多(眩晕停,二苯哌啶丁醇)Difenidol:具有特异性抗眩晕和镇吐作用.可能对前庭装置具有特异性抑制作用,产生抗眩晕效应.可抑制延髓催吐化学感受区而产生镇吐效应. 具有外周弱抗胆碱作用.可用于治疗美尼尔病、耳部手术后(迷路炎)及晕动病.亦可用于椎底动脉供血不足等引起的眩晕症.还可防治各种疾病及药物引起的眩晕或恶心、呕吐. 二十九章 磺胺类及其它抗菌药 一、磺胺类药: 本类药基本结构为对位氨基苯磺酰胺,简称磺胺(Sulfanilamide). 磺胺类为广谱抑菌药,对G+球菌、G-球菌及杆菌、沙眼病毒(衣原体)、疟原虫等有抑制作用.对G+杆菌(除结核杆菌)、立克次体、支原体、螺旋体等无效. ???? 磺胺类的化学结构和对氨基苯甲酸相似,能竞争二氢叶酸合成酶,妨碍二氢叶酸的合成,抑制核酸和蛋白质的合成,从而抑制了细菌的生长繁殖. ????对氨基苯甲酸与二氢叶酸合成酶的亲和力强于磺胺药的数万倍,故使用磺胺药须有足够的剂量和疗程,常首剂量加倍,低浓度易产生耐药性.脓液及坏死组织含有大量对氨基苯甲酸,可减弱磺胺药的抗菌作用,使用时应清创、排脓.动物本身不合成叶酸,故磺胺药对动物毒性低. 常用药: (一)短效磺胺类: ????本类药排泄较快,主要有磺胺二甲基异恶唑(磺胺异恶唑,净尿磺,SIZ)、磺胺二甲基嘧啶(SM2)、磺胺二甲基异嘧啶(SM'2). (二)中效磺胺类: 主要有磺胺甲基异恶唑(新诺明,新明磺,SMZ)、磺胺嘧啶(SD)等,前者抗菌作用强大,服用剂量小,有效血浓度维时长、不良反应少,临床应用广.不良反应主要是结晶尿以及过敏等. (三)长效磺胺类: 主要有磺胺对甲氧嘧啶(消炎磺,SMD)、磺胺-2,6-二甲氧嘧啶(SDM)、磺胺甲氧嘧啶(制菌磺,SMM,DS-36)、磺胺甲氧吡嗪(SMPZ)、磺胺-5,6二甲氧嘧啶(周效磺胺,SDM')等. (四)胃难吸收磺胺药: 本类药主要用于菌痢及肠炎.主要有磺胺脒(SG)、酞酰磺胺噻唑(PST)、琥珀酰磺胺噻唑(SST)等. (五)外用磺胺药: 主要用于眼科、烧伤等表面感染.有磺胺醋酰钠(SA-Na)、磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银盐(烧伤宁,SD-Ag)等. 二、抗菌增效剂: 1、甲氧苄氨嘧啶Trimethoprim,TMP.为广谱抗菌药,主要通过选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,从而妨碍细菌核酸和蛋白质的合成,产生抑菌作用.与磺胺药合用时,对细菌叶酸代谢起双重阻断作用,使磺胺药的作用提高数倍至数十倍,由抑菌作用变为杀菌作用,故TMP曾称为"磺胺增效剂",但后来发现对多种抗菌药有增效作用. 2、丙磺舒(羧苯磺胺)Probenecid:体内主要经肾排泄,能竞争性抑制青霉素、半合成青霉素、头孢类、对氨基水杨酸等酸性药物的排泄,增加并延长其在血浆中的浓度,从而提高其抗菌作用.主要用于青霉素等辅助治疗.本品可引起恶心等胃肠不适和过敏反应,还要注意尿酸盐沉淀或尿路结石等,肾功能不全者忌用. 三、硝基呋喃类药: 作用特点:具有广谱杀菌作用,对G+、G-菌都有效,特别对痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌等G-杆菌作用较强,低浓抑菌,高浓杀菌;酸性溶液中作用增强;不易产生耐药性.可能是通过抑制乙酰辅酶A、干扰糖代谢而产生抗菌作用(与硝基有关).本类药的用途如下表: 药名用途备注呋喃妥因(呋喃坦啶, Furadantin,Furantoin) 泌尿道感染、抗阴道滴虫.因排泄快,血浓度低,不适用于全身感染 毒性低.连续用药不宜超过14天 呋喃唑酮(痢特灵, Furazolidone) 用于肠道感染(如菌痢、肠炎、伤寒、副伤寒、霍乱等)的疗效较好.亦用于治疗胃窦炎、胃、十二指肠溃疡.局部用于阴道滴虫病(粉剂或0.1%栓剂) 口服吸收少(仅5%吸收),故毒性小 呋喃西林(Furacillin) 因本品毒性大,不作内服用.主要用作外用消毒剂,对组织刺激性小.外用于创伤、烧伤、化脓性皮炎及中耳炎、泪囊炎、阴道炎、膀胱冲洗、褥疮等 毒性大,口服可引起多发性神经炎、脊髓病(主要损害脊髓的后索及侧索)、中毒性精神病等. 四、喹诺酮类药: (一)第一代喹诺酮: 萘啶酸Nalidixic Acid:对G-杆菌都有较强抗菌作用.但对绿脓杆菌和G+菌无效.作用原理是抑制细菌DNA的复制.口服较易吸收,血浆蛋白结合率较高,血中游离浓度较低,组织中浓度较低,不适用于全身感染.主要从尿中排出,常用于G-杆菌所致的泌尿道感染、肠道感染及胆道感染.较易产生耐药性,抗菌较窄,与硝基呋喃类有拮抗作用,不宜合用. (二)第二代喹诺酮: 吡哌酸Pipemidic Acid,PPA:对痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌有较强抗菌作用,强于氨苄、羧苄青霉素.用于急性菌痢、肠炎、急慢性泌尿道感染、胆道感染、外科感染及伤寒病等. (三)第三代吡酮酸: 主要有诺氟沙星(氟哌酸)Norfloxacin、环丙沙星Ciprofloxacin、氧氟沙星Ofloxacin、依诺沙星Enoxacin等.本类药抗菌谱广,作用强,对G+、G-菌引起的各种感染均有效;口服吸收好.不良反应少,对小儿骨骼生长代谢有不良影响,不宜使用. 五、硝基咪唑类药 主要有甲硝唑Metronidazole,MTZ、替硝唑Tinidazole、氯甲硝咪唑Ornidazole等.是一类强大的抗厌氧菌药物,不易产生耐药性. 三十章 祛痰、镇咳、平喘 一、祛痰药: (一)恶心祛痰药: 1、氯化铵Ammonium Chloride:可刺激胃粘膜迷走神经末梢,引起轻度恶心,反射性兴奋支配支气管腺体的迷走神经传出纤维,增加支气管腺体分泌,使痰液变稀.部分经呼吸道腺体排出,因高渗作用带出水分,稀释痰液,达到祛痰作用.用于痰稠难咳出者.剂量过大可引起恶心、呕吐、高氯酸性酸中毒.严重肝肾功能障碍者忌用,溃疡病者慎用. 2、其它:愈创木酚甘油醚Guaiacolis Glyceris Aetheris,Guaiphenesin、桔梗platycodon和远志polygala等. (二)刺激性祛痰药: 1、碘化钾Kalii Iodidum,Potassium Iodide:口服后,碘离子能很快从呼吸道腺体排出,刺激支气管腺体分泌,稀释痰液.用于慢性气管炎及支气管哮喘等.但刺激性强,不宜用于急性炎症,禁用于活动性肺结核患者和碘过敏者. 2、复方安息香酊:主要成分为香脂类树脂和苯甲酸,具有挥发性,需用吸入蒸气法给药.对支气管有温和刺激作用,使粘膜轻度充血,促进局部血液循环;温热蒸气能湿润呼吸道,使痰液变稀易于咳出.适用于急性和慢性呼吸道疾患伴粘痰难咳出者. (三)粘痰溶解性祛痰药: 1、N-乙酰半胱氨酸(痰易净)N-Acetylcysteine:分子中含巯基(-SH),可使痰液中粘蛋白二硫键(-S-S-)断裂,痰液粘滞性降低,易于咳出或吸出,对粘白痰和脓黄痰都有化痰作用.用于术后咳痰困难者、气管切开痰稠不易吸出者、急慢性呼吸道疾病痰稠难咳出者.可用喷雾吸入或气管滴入法.因具有特殊气味,可引起咳呛、恶心等,易引起支气管痉挛,不宜用于支气管哮喘者. 2、溴己新(溴己铵,溴苄环己铵,必嗽平)Bromhexine,Bisolvon:可使痰中粘多糖裂解,并抑制其合成,从而降低痰的粘滞性,尚有恶心祛痰作用,使痰液易于咳出.适用于粘白痰咳出困难者.不良反应较少. 3、糜蛋白酶(胰凝乳蛋白酶)?-Chymotrypsin,Chymolase:能迅速分解蛋白质,使粘稠痰液稀释易于咳出,对粘白和脓黄痰均有效.用于慢性化脓性气管炎、肺脓肿等.肌注、滴入或雾化吸入. 4、其它:胰脱氧核糖核酸酶Pancreatic Dornase、巯乙磺酸钠Mesna,Mistabron、半胱氨酸甲酯(半胱甲酯)Methylcysteine,Acdrile、半胱氨酸乙酯Ethylcysteine、羧甲半胱氨酸Carbocysteine等. 二、镇咳药: (一)中枢性镇咳药: 1、可等因(甲基吗啡)Codeine:直接抑制延髓咳嗽中枢,镇咳作用迅速且较强,强度为吗啡1/4.主要用于各种频繁、剧烈干咳及轻度疼痛等.对大量咯血者也有镇静、减少出血作用.主要不良反应是成瘾性和呼吸抑制,也可引起便秘等. 2、美沙酚(右甲吗南)Dextromethorphanum,Romilar:直接抑制延髓咳嗽中枢,镇咳作用比可待因稍强. 3、其它:羟甲吗喃醇(羟甲蒂巴因酚)Drotebanol Metebanyl、敌退咳(氯苯胺丙醇)Clofedanol,Chlophedianol、挪尔外(左旋朴咳芬)Levopropoxyphene,Novrad、维静宁(咳必清,喷托维林)Weijinning,Carbetapentane,Pentoxyverine、咳散(咳吩嗪,咳舒)Dinethoxanate,Cothera、咳乃定(压咳定)Oxeladin、咳息定(丁胺氧酯)Butamirate,Acodeen、咳吗宁(咳必定)Promolate、咳宁(二丁萘磺酸钠)Keuten,Sodium Dibunate、咳平(氯苯息定)Chloperastine,Hustazol、易咳嗪(二苯哌丙酮)Eprazinone,Resplen、安嗽灵(必嗽定,阿斯维林)Asverin,Tipepidine,Bithiodine、镇咳嗪(二苯哌丙醇)Zipeprol,Respilene、胺酰苯吗啉(福米诺苯)Fominoben,Noleptan、咳得平(异丙苯戊脯)Isoaminil等. (二)外周性镇咳药: 1、利多卡因:为局部麻醉药.通过麻醉感受器和传入途径产生镇咳作用,喷雾吸入治疗顽固性咳嗽,一次可维持数周. 2、退咳(退咳露)Benzonatate,Tessalon:具有较强局部麻醉作用,对肺牵张感受器及传入神经具有选择性抑制作用.作用快,用于干咳,阵咳.禁用于痰多者. 3、乐咳平(那可丁)Narcotine,Noscapine:为阿片所含生物碱之一,主要通过解除支气管平滑肌痉挛,产生镇咳作用.无镇痛、镇静、呼吸抑制和成瘾作用. 4、甘草流浸膏、糖浆(或糖果含服)、蜂蜜等:具有粘性,覆盖在发炎咽喉部粘膜上,减弱对粘膜的刺激性.用于伴有咽炎的咳嗽. 三、平喘药: (一)?2-受体兴奋药: 1、肾上腺素(副肾素)Adrenaline,Epinephrine:本类药通过兴奋支气管平滑肌?2受体,激活腺苷酸环化酶,催化ATP分解,使环磷酸腺苷(cAMP)增加,从而抑制肥大细胞释放组织胺和慢反应物质(SRS-A),使支气管平滑肌松驰,达到平喘作用.本品平喘作用强、快、短,口服无效.但对?1、2选择性不高,对心率、血压影响大,易引起高血压、心悸、心律失常等.主要用于支气管哮喘急性发作. 2、异丙肾上腺素(喘息定,治喘灵):平喘作用强大、速效、短效,口服无效.但选择性不高同上药.主要用于支气管哮喘急性发作. 3、邻氯异丙肾上腺素(喘通,氯喘,邻氯喘息定)Chlorprenaline:平喘作用较强而持久.口服有效对?2受体选择性较高,心肌兴奋作用远较异丙肾上腺素小,长期使用耐受性较好.用于防治支气管哮喘.心绞痛、高血压、甲亢者慎用. 4、其它:间羟异丙肾上腺素(间羟喘息定)Orciprenaline、间羟叔丁肾上腺素(叔丁喘宁,间羟嗽必妥)Terbutaline,Brethine、酚间羟异丙肾上腺素(酚丙喘宁)Tenoterol,Th-1165a、羟甲异丁肾上腺素(嗽必妥,舒喘灵)Salbutamol、哌喘定(立灭喘)Rimiterol,Asmaten、胡椒喘定Protokylol,Caytine、茶丙喘宁Reproterolum,Bronchospasmin、脲喘宁(脲基叔丁肾上腺素)Carbuterol、氨双氯喘通(氨哮素,克喘素)Clenbuterol,Spiropent、双氯氨苯恶唑烷(喘敌素)、乙基异丙肾上腺素Isoetharine,Dilabron、六甲双喘定(臭喘酚)Hexoprenaline,ST1512、双甲苯喘定(二甲苯苄醇)Bitolterol,S1540、喘速宁(夜罗宁)Inolin,Trimethoquinol、喘咳宁(甲氧基苯丙胺)Orthoxine等. (二)??受体兴奋药: 本类药有酚妥拉明.细胞膜上??受体兴奋时,可使ATP分解为ADP,使cAMP形成减少,引起支气管平滑肌收缩.哮喘病人在?2受体亲和力降低的同时,伴有??受体亲和力的增高.对一些顽固性哮喘,吸入后,症状迅速控制,且维持较久. (三)M受体阻断药: 1、洋金花、热参、东莨菪碱:M受体阻断药能降低胆碱能神经功能,使cGMP形成相对增加,使支气管松弛,具有平喘作用. 2、溴化异丙阿托品Ipratropini Bromide,Atrorent:本品是阿托品的甲基异丙基衍生物,属抗胆碱药,具有M受体阻断作用.本品属季铵化合物,口服难吸收,故采用气雾吸入,具有明显的支气管松驰作用.用于慢性喘息型气管炎较好. ????此外,异丙基东莨菪碱具有较好疗效,副作用小. (四)磷酸二酯酶抑制剂: ????本类药均是茶碱衍生物,可抑制磷酸二酯酶对环磷酸腺苷(cAMP)的破坏,从而增加支气管平滑肌细胞内的cAMP的浓度,使支气管平滑肌松弛,产生平喘作用.拟肾上腺素药通过兴奋?2受体促进cAMP的合成,两类药合用可增加平喘效果. ????茶碱由于溶解度小,口服吸收差,对胃粘膜刺激性大,已少用,多采用其水溶性衍生物. 氨茶碱Aminophylline,Cardophylline直接松弛支气管平滑肌,作用较快、强、长,可口服,为防治支气管哮喘常用药之一.还有加强心肌收缩力,扩张冠脉,及较弱的利尿作用,可用于心源性哮喘、心性和肾性水肿.也可用于肺源性心脏病、胆绞痛、伴高血压哮喘患者. 其它茶碱类平喘药如下表: 药物作用用途用量与用法 不良反应 胆茶碱 (Cholinophylline) 同氨茶碱,但溶解度较大,口服易吸收,对胃刺激性较小,耐受性好,维持时间较长 支气管哮喘、肺气肿.尚可用于冠心病、心绞痛、心性水肿等 口服0.2-0.4g,一日3-4次,饭后或睡前服用 恶心、呕吐、厌食等但较氨茶碱轻 茶碱甘氨酸钠 同氨茶碱,但疗效较氨茶碱好,对胃刺激性小,口服可耐受,亦可静注、吸入或直肠给药 同氨茶碱 口服每次0.3-1g,一日3-4次,饭后服.静注0.4-0.8g,缓慢注入,每日3-4次;5-10%溶液气雾吸入,每次2ml 恶心、呕吐、心悸、头痛等反应,较氨茶碱轻 羟丙茶碱 (Proxyphylline) 扩张支气管和冠脉作用较茶碱强,而对心脏和中枢不良反应较小,胃肠道反应较轻 同氨茶碱 口服0.1-0.3g,每日2-3次;静注0.2g,加入葡萄糖液,缓慢注入 恶心、呕吐、心悸、头痛等反应,较轻 双羟丙茶碱(喘定,甘油茶碱,Diprophylline, Dyphylline) 似氨茶碱,优点是对胃刺激性小,心脏刺激较弱 同氨茶碱,对哮喘伴明显心动过速时可选用 口服0.1-0.2g,每日3次,亦可以0.25-0.5g加入葡萄糖液缓慢注射 轻微,少数病人有恶心、呕吐、口干和心悸等 (五)抗过敏药: 1、丙酸倍氯米松(丙酸倍氯松,?-氯地米松二丙酸酯)Beclomethasone Dipropionate:为糖皮质激素类药,局部抗炎作用为地塞米松和倍他米松的500-600倍.亲脂性较强,主要通过毛囊脂腺和表皮吸收,对皮肤渗透性较好,生效迅速,作用持久.临床以气雾剂用于控制支气管哮喘发作,解除支气管痉挛和支气管粘膜肿胀,抑制参出物等.软膏、乳膏等用于湿疹、过敏性皮炎、神经性皮炎及牛皮癣等. 2、过敏介质释放抑制药:主要有色甘酸钠、四唑色酮、丁氮菲酸、甲哌噻庚酮等.主要用于防治支气管哮喘、过敏性鼻炎等(详见抗变态反应药). (六)其它平喘药: 1、东喘平(止喘06)Taloximine:具有直接松弛支气管作用,尚有镇咳、祛痰作用,对慢性哮喘疗效较好. 2、核酪注射液(新喘宁)Injectio Acidi Nucleici et Caseini Hydrolysatis Composita:具在增强机体抗病能力,用于防治支气管哮喘. 3、平喘安(止喘56):具有直接松弛支气管作用,平喘作用似氨茶碱,尚有镇咳、祛痰和镇静作用. 4、去氯羟嗪(克喘嗪)Decloxizine:为安他东衍生物,具有镇静、抗组织爱、松弛支气管作用. 三十一章 抗结核病、抗麻风病药 一、抗结核病药: (一)第一线抗结核病药: 1、异烟肼(雷米封)Isoniazid,Rimifon:能抑制结核杆菌脱氧核糖核酸的合成,产生杀菌作用.本药对结核杆菌杀菌作用最强,对繁殖期和静止期的细菌均有效,对急性浸润型肺结核疗效较高.具有很强的穿透力,易通过血脑屏障并可通过细胞膜进入细胞内及干酪样病灶中,但单用易产生耐药性.本品为治疗各型结核病的首选药,适用于各型肺结核、淋巴结核、骨结核、肾结核、肠结核、结核性脑膜炎、结核性胸膜炎及心包炎等.本品不良反应较少,毒性较小,长期应用以中枢兴奋失眠和外周神经炎为多见,因其可与VB6结合,造成VB6缺乏. 2、链霉素Streptomycin:作用弱于异烟肼,低浓抑菌,高浓杀菌,但在体内难达杀菌浓度.对病灶穿透力弱,不易透入脑脊液和纤维化、干酪化及厚壁空洞结核病灶.适用于急性浸润型结核;也适用于粟粒性肺结核及结核性脑膜炎.不良反应较大(详细见硫酸链霉素). 3、对氨基水杨酸钠Sodium Para-aminosalicylate,PAS-Na:特点是抗菌力弱于异烟肼及链霉素;穿透力弱,对细胞内细菌作用较弱;耐药性产生较慢.一般不单用,临床主要利用其耐药性发生缓慢,配合异烟肼或链霉素治疗各型结核患者.本品不良反较多,但毒性小,主要是胃肠道反应. 4、利福平(甲哌利福霉素)Rifampicin,RFP:为强效"超广谱"抗生素,对G+、G-菌、结核菌及麻风杆菌均有杀灭作用,对病毒也有较弱的作用.对繁殖期及静止期结核杆菌均有杀灭作用,但对前者作用更强,疗效接近异烟肼,穿透力较强,能进入细胞、结核空洞、脑脊液及胎儿体内.单用易产生耐药性,故常联合用药.主要用于各型肺结核、其他组织器官结核及耐药结核杆菌.还用于麻风病及耐药性金葡菌、链球菌感染.不良反应较少,毒性较小,常见为胃肠道反应、肝肾损害、血细胞减少、畸胎等. 5、其它:利福定(异丁哌利福霉素)Isopropylrifamycin、乙胺丁醇Ethambutol等. (二)第二线抗结核病药: 1、卡那霉素Kanamycin:作用不如链霉素,耐药性产生较慢.毒性较大,对第八对神经和肾损害较严重.只作为第二线用于耐药性结核病. 2、其它:卷须霉素(卷曲霉素)Capreomycin、紫霉素Viomycin、吡嗪酰胺Pyrazinamide、乙硫异烟胺Ethionamide,1314TH、丙硫异烟胺Prothionamide,1321TH、环丝氨酸Cycloserine,CS、氨硫脲(结核安)Thiosemicarbazone,TB-1、三合素(啤酒花素)Lupulin oleoresin等. (三)结核免疫与结核菌素试验: 人体对结核杆菌有自然免疫力(先天性免疫力),是种非特异性、较弱的免疫力.经过结核杆菌感染或接种卡介苗后所产生的获得性免疫力(后天性免疫力)则比较强,并具有特异性. 1、卡介苗接种:用无致病力的结核菌苗接种后,能产生对结核病的免疫力.这种无致病力的活结核菌苗称为"卡介苗"(Bacillus Calmette Guerin,BCG),用以纪念其发现者——法国的A.Calmette和C.Guerin.卡介苗的免疫作用主要表现是淋巴细胞的致敏和细胞吞噬作用增强.当人体再次受到结核杆菌感染后,被结核杆菌致敏的T淋巴细胞即释放出一系列淋巴因子(转移因子、促分裂因子、趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞激活因子、淋巴毒素、皮肤反应因子及干扰素等)激活吞噬细胞,使其聚集在细菌周围,吞噬和杀灭结核杆菌.接种后一般4-8周产生免疫力,维时1-10年(一般3-4年).未感染过结核菌的人均可接种,特别是15岁以下儿童.接种方法有口服、皮上划痕、皮内注射等. 2、结核菌素(结素)Tuberculine试验:结核菌素是从生长过结核杆菌的液体培养基中提出来的结核杆菌代谢产物,主要含结核蛋白,包括旧结核素(Old Tuberculine,O.T)和纯结核菌素(Purified Protein Derivative,P.P.D)两种.动物试验证明,动物对结核菌再次感染同时具有免疫力和过敏性,通过测验过敏性可间接测验免疫力.结核菌素可用来测验这种过敏性.本品主要用于卡介苗接种前试验,阳性者一般认为不需接种;可用来早期发现结核病人;用于测定接种卡介苗者是否需复种. 二、抗麻风病药: 由于麻风杆菌不能在体外培养,目前使用的药物易发生抗药性,不易根治,疗程长,易复发;药物毒性较大. 1、氨苯砜Dapsone,DDS:为各型麻风病首选.特点:对麻风杆菌具有较强抑制作用,用量小,疗效较高;一般粘膜病变好转较快,皮肤病变好转较迟,神经病变好转更慢;能渗透至全身各组织;具有"肝-肠循环",消除较慢,有蓄积性;抗菌谱、抗菌原理与磺胺类相似.毒性较大,主要是溶血与发绀,作为氧化剂使红细胞膜氧化破坏产生溶血,同时又将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白,尤其是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人. 2、砜类衍生物:乙酰氨苯砜Acetapsone、亚磺胺苯砜钠(狄阿宗)Sodium Sulfoxone、克风敏(氯苯吩嗪)Clofazimine、丁氨苯硫脲Thiambutosine,DPT、氨硫脲(结核安)Thiosemicarbazone TB-1、巯苯咪唑(麻风宁)Mercaptophenylimidazole、利福平、磺胺甲氧吡嗪或周效磺胺等. 3、反应停(酞胺哌啶酮)Thalidomide:为镇静催眠药,有致畸作用.对麻风病无治疗作用,但对各种麻风反应症状有预防及缓解作用(可能与免疫抑制有关),为防治麻风反应的首先药. 三十二章 抗恶性肿瘤药 肿瘤分良性和恶性两类. 良性肿瘤称为瘤.为膨胀性生长、生长缓慢、与周围组织分界清楚、不侵入邻近组织、常有膜包绕、分化比较成熟、不发生转移、对机体危害不大、易手术且不复发,如纤维瘤、脂肪瘤、血管瘤等. 恶性肿瘤为浸润性生长(是一种破坏性生长)、肿瘤长入周围组织与之紧密固定、不能转动、没有包膜、生长迅速、组织分化不成熟、易随血液及淋巴液转移、对机体危害大、手术切除易复发.它又分为两类:一类是由上皮细胞组织发生的恶性肿瘤,统称为"癌",如鳞状上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等;另一类是由中胚层组织发生的恶性肿瘤,统称为"肉瘤",如纤维肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤等.来自胚胎细胞、神经细胞或未成熟组织的恶性肿瘤则称为"母细胞瘤";由淋巴细胞发生的称为何杰金病(亦称淋巴网状细胞瘤);由造白细胞组织引起的称为"白血病"(亦称"血癌").??? ????肿瘤细胞根据其增殖规律,可划分为增殖细胞群、休止期细胞群、无增殖力细胞群. ??? 增殖期细胞群与瘤体增大有关,对药物及射线最敏感,该种细胞一个生命周期经历程四个阶段:DNA合成前期(G1期),为子细胞成长期,RNA、蛋白质、酶的合成最旺盛;DNA合成期(S期),合成和复制新的DNA;DNA合成后期(G2期),DNA合成停止,把DNA平分,为有丝分裂作准备;有丝分裂期(M期),RNA合成停止,蛋白质合成减少,由一个细胞分裂为二个子细胞,可继续进入G1期进行增殖,或进入休止期(G0期)暂时不增殖,或进入无增殖力的细胞群. ????休止期细胞群(G0期)细胞有生活力,但暂时不增殖,处于休止状态,对药物和射线不敏感,是肿瘤复发的根源.彻底消灭G0期细胞是肿瘤根治的关键. ????无增殖力细胞群是由于药物或其它原因,细胞已趋于死亡,无化疗意义. ??抗恶性肿瘤药可分为两大类: 1、细胞周期非特异性药:对增殖期任何时相甚至休止期细胞均有杀灭作用,作用快,杀伤力强,对细胞周期长、增殖慢、瘤体大的实体瘤有效,但对正常细胞毒性较大. 2、细胞周期特异性药:主要杀灭增殖周期某一是相的细胞,作用慢,细胞周期短、增殖快的肿瘤有效.使用时相不符的无效.对正常细胞毒性较小. ??常用的抗恶性肿瘤药有: 一、烃化剂: 烃化剂亦称烷化剂.具有化学性很活泼的基团,如?-氯乙胺基、乙撑亚胺基、磺酸酯基等,利用烃基与细胞中一些重要成分起烃化(烷化)作用,特别是与DNA分子的功能基团如-OH、-SH、-NH2、-COOH、PO43-或鸟嘌呤7位氮等相结合,使DNA烃化,故亦称DNA反应剂,可使DNA破坏变性,从而阻滞细胞分裂增殖过程,导致肿瘤细胞死亡. (一)氮芥类: 1、氮芥(恩比兴)Nitrogen Mustard,Embichine,HN2:此类药均为双氯乙胺基化合物.进入机体后,氯乙胺基放出氯离子,本身分子成环,迅速变成具有高度活性的乙撑亚胺离子而起烃化作用,使DNA破坏变性,产生抗癌作用.其在体内迅速起效,作用时间短.对增殖期、休止期细胞均有杀灭作用.用于恶性淋巴瘤类,尤其是纵隔压迫症状明显者;对何杰金病有显著疗效;晚期肺癌尤其是小细胞型或上腔静脉压迫明显者较常用."半身化疗(压迫主动脉阻断下半身循环,静脉给药可提高上半身药浓,保护下半身骨髓)"用于鼻咽癌及其它头颈部癌.亦用于慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌及绒癌等.本品毒性较大,对骨髓抑制强烈.胃肠道反应很剧,较难耐受. 2、环磷酰胺(癌得星)Cyclophosphamide,Endoxan,Cytoxan,CTX:在体外无抗癌作用,要在肝微粒体内活化为4-羟基环磷酰胺,在细胞中进一步分解为活性更强的磷酰胺氮芥,与DNA发生交叉联结,使DNA羟化破坏变性,抑制肿瘤细胞生繁殖,导致肿瘤细胞死亡.属于细胞周期非特异性药,但主要作用于G2期.本品在肿瘤细胞中浓度较高,在正常组织中,4-羟基环磷酰胺经酶转化为无毒产物,故对肿瘤细胞选择性较高.此外,还是一种免疫抑制剂,在接触抗原前后均有作用,可抑制细胞免疫和体液免疫,尤其对B细胞(体液免疫)作用较明显.本品对恶性淋巴瘤疗效显著;对慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、肺癌、宫颈癌等也有一定疗效.与糖皮质激素可合用于肾病综合征、全身红斑性狼疮、风湿性关节炎等均有良效.不良反应有骨髓抑制作用,主要是减少白细胞,还有胃肠道反应等. 3、其它:苯丁酸氮芥(瘤可宁)Chlorambucil,Leukeran,CLB、N-甲酰溶肉瘤素(氮甲)N-Formylsarcolysin,N-F、抗瘤氨酸(异位溶肉瘤素,合-14)?-Sarcolysin、甲氧芳芥(甲氧基溶肉瘤素)Methoxysarcolysin,3P、消瘤芥Nitrocophane,AT-1258、抗瘤新芥(邻脂苯芥)Ocaphanum,AT-581、左旋苯丙氨酸氮芥(米尔法兰)Melphalan,Alkeran、多潘(甲基尿嘧啶氮芥)Dopan、嘧啶苯芥(尿嘧啶芳芥,合-520)Uraphetine、甘露醇氮芥Mannomustine,BCM等. (二)乙撑亚胺类: 1、塞替哌(三胺硫磷)Thiotepum,Thio-TEPA,Thiophosphoramide:分子中含3个乙撑亚胺基,性质非常活泼,且选择性较高,能与DNA形成交叉联结,使DNA烃化破坏变性,阻止癌细胞分裂.属非特异性药,对增殖期细胞均有杀灭作用,但对G0期细胞无效.本品对乳腺癌疗效较好;早期乳腺癌手术时或手术后应用可减少复发.因局部刺激性小,适用于局部用药.不良反应主要是骨髓抑制,可引起白细胞和血小板减少. 2、亚胺醌(癌抑散)Ethyleniminoquinoum,A-139:作用同塞替哌,对何杰金病、网状细胞肉瘤疗效较好;对慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌等也有效.骨髓抑制明显,亦有胃肠道反应,局部刺激性大,易引起栓塞性静脉炎,药液外漏可致局部坏死. (三)磺酸酯类: 白消安(马利兰,白血福恩)Busulfan,Myleran:分子中含2个活性很强的磺酸酯基,在体内解离而起烃化作用,属于细胞周期非特异性药物,对增殖期细胞均有杀灭作用,但主要作用于G1期及M期.小剂量对粒细胞生成有明显的选择性抑制,但不影响淋巴细胞.较大剂量还可抑制血小板和红细胞.目前为治疗慢性粒细胞白血病的主要药物,疗效显著,对真性红细胞增多症及原发性血小板增多症有效.但对其它肿瘤疗效不明显.不良反应主要是骨髓抑制及血细胞减少,胃肠道反应较少. (四)亚硝脲类: 1、环己亚硝(,)Cyclohexyl-choroethyl-nitrosourea,CCNU,Lomustine:具有烃化作用.对增殖细胞各期均有作用.但对休止期细胞无效.为细胞周期非特异性药.能透过BBB,脑脊液中浓度为血浆的55-300%.主要用于何杰金病、脑瘤及恶性肿瘤的脑脊液转移.不良反应也是骨髓抑制,所致血细胞减少较迟发生. 2、卡氮芥(双氯乙亚硝脲)Carmustine,BCNU:具有烃化作用.抗瘤谱广,作用快,脂溶性高,易透入脑脊液.特别适用于脑瘤及恶性肿瘤的脑及脊髓转移,也用于脑膜浸润性白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、睾丸肿瘤、多发性骨髓瘤、何杰金病、急性白血病等.不良反应为骨髓抑制,及其白细胞及血小板下降等. 3、其它:嘧啶亚硝脲Nimustine,Nidran,ACNU、甲环亚硝脲Semustine,Me-CCNU等. (五)其它类烃化剂: 1、甲基苄肼(甲苄肼,丙卡巴肼)Procarbazine,Natulan,PCZ:具有烃化作用,在体内释放出甲基正离子与DNA结合,合其解聚.属于细胞周期非特异性药,对增殖细胞各时相及休止期细胞均有杀灭作用,主要作用于G1-S边界期.易透过BBB.主要用于何杰金病.对淋巴肉瘤、脑瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、支气管癌等有一定疗效.有骨髓抑制,可致白细胞、血小板减少,有出血倾向,亦可致贫血,常见胃肠道反应.本品属单胺氧化酶抑制剂,忌与拟交感药、三环类抗忧郁药及含酪胺丰富的食物同用. 2、二溴甘露醇Dibromomannitol,DBM:为一种糖类烃化剂,可抑制DNA、RNA及蛋白质合成.主要用于慢性粒细胞白血病及真性红细胞增多症.有骨髓抑制,胃肠道反应较轻,有出血倾向者忌用. 3、甲氮咪胺(氮烯咪胺)Dacarbazine,DTIC,DIC:机理可能是在体内释放出甲基正离子起烃化作用.主要用于治疗黑色素瘤,与长春新碱和卡氮芥合用可提高疗效.有骨髓抑制,常有胃肠道反应. 二、抗代谢药: ???? 本类药化学结构与单核苷酸(DNA、RNA)中的必需代谢物质(叶酸、嘌呤、嘧啶)相似,即属于假叶酸、假嘌呤、假嘧啶,可与体内相应的代谢物产生特异性对抗作用,以假乱真,抑制DNA的合成,阻碍肿瘤细胞的分裂增殖.主要是抑制DNA的合成,因而对S期最敏感,属细胞周期特异性药.对休止期细胞无效.肿瘤细胞(多处于增殖期)生长较正常细胞(多处于休止期)迅速,需代谢物多,故对正常细胞毒性小. (一)抗叶酸类: 1、甲氨喋呤(氨甲叶酸)Methotraexate,MTX:结构与叶酸相似,竞争性抑制二氢叶酸还原酶,阻止四氢叶酸合成,从而抑制DNA的合成,抑制肿瘤细胞增殖.主要作用于DNA合成期(S期),更新迅速(即生长比率高)的细胞对甲氨喋呤作用最敏感.低剂量可使急性粒细胞白血病的白细胞S期停止约20小时,而不影响各期细胞;较大剂量则可使之停止于S期48小时以上,并延缓从G1、G2、M期进入S期.用于急性白血病特别是儿童疗效较好,对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎的疗效较佳,也用于宫颈癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、结肠癌、原发性肝癌或转移性肝癌、顽固性牛皮癌等.也有骨髓抑制、胃肠道反应等. 2、氨喋呤(白血宁)Aminopterine:作用、用途、不良反应同甲氨喋呤,但对中枢神经系统毒性较大.主要用于急性白血病. (二)抗嘌呤类: 1、6-巯基嘌呤(巯嘌呤,乐疾宁)6-Mercaptopurine,6-MP:结构与嘌呤相似,在体内干扰嘌呤代谢,抑制DNA合成.对增殖细胞S期作用较明显,属细胞周期特异性药,但对其它各期也有杀伤作用,对G1期有延缓作用.并能阻止T细胞和B细胞转化为淋巴母细胞和浆细胞,有免疫抑制作用.主要用于各种急性白血病(单核细胞性、淋巴细胞性、粒细胞性白血病),因起效慢,主要用作维持治疗.对慢性粒细胞白血病也有效,大剂量对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎均有显著疗效,亦用于恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等.主要不良反应也是骨髓抑制、胃肠道反应等. 2、磺巯嘌呤钠(溶癌呤)Sulfomercaprine,AT-1438:为6-MP磺酸钠盐,在体内释放出6-MP而发挥作用.显效快.其它同6-MP. 3、硫唑嘌呤(依木兰)Azathioprine,Imuran,AZP:为6-MP衍生物,在体内释放出6-MP而发挥作用.在体内排泄较慢.目前主要用于免疫抑制,如脏器移植排斥反应和类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮、多发性动脉周围炎、肾小球肾炎、肾病综合征、溶血性贫血、紫癜等;亦用于白血病.其它同6-MP. 4、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤)6-Thioguanine,6-TG:作用类似6-MP,对各种急性白血病均有较好疗效.与阿糖胞苷合用于急性粒细胞白血病常用方案之一.对慢性粒细胞白血病及其急性变也有一定疗效.有骨髓抑制、肝肾损害、黄疸等;胃肠道反应少见. (三)抗嘧啶类: 1、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)5-Fluorouacil,5-FU:在体内转变为磷酸脱氧氟尿苷,抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸变为脱氧胸苷酸,从而抑制DNA合成.此外,其代谢产物还可作为异常核苷酸掺入RNA中,干扰蛋白质合成,发挥抗癌作用.主要是杀灭S期细胞.本品对消化道癌症(胃癌、食道癌、结肠癌、直肠癌等)和乳腺癌疗效较好;对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有较显著疗效;对卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、皮肤癌等亦有一定疗效.本品也为放射治疗增敏剂,合用放疗对各种晚期肿瘤,尤以消化道肿瘤疗效较好.不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应. 2、呋氟尿嘧啶(喃氟啶)Florafur,Tegafur,FT-207:为氟尿嘧啶衍生物,在体内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用.作用与氟嘧啶相同.本品口服吸收良好,维时较长,可通过血脑屏障.主要用于消化道癌(胃癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、胆道癌、肝癌等)、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈部癌等.不良反应同氟尿嘧啶,但较轻. 3、其它:双呋氟尿嘧啶(双喃氟啶)FD-1、阿糖胞苷(阿糖胞嘧啶)Cytarabine,Cytosine Arabinoside,Ata-C、环胞苷(环胞啶)Cyclytidine,Cyclo-c,CC等. 三、抗恶性肿瘤抗生素: 1、自力霉素(丝裂霉素C)Mitomycin-C,MT-C:作用与烃化相似.能与癌细胞DNA的双股螺旋形成交叉联结,破坏DNA结构和功能,同是时抑制DNA复制,从而抑制肿瘤细胞分裂.属细胞周期非特异性药,特点时抗癌谱较广,作用迅速,但治疗指数不高,毒性较大.对慢性细胞白血病和恶性淋巴瘤疗效较好,对肺癌、胃癌、乳腺癌、肠癌、食道癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌也有效.本品毒性大,对骨髓抑制较重,恢复亦较慢,胃肠道反应一般较轻. 2、争光霉素(博来霉素)Bleomycin,BLM:其巯基与癌细胞DNA结合,引起DNA单链断裂,抑制DNA、RNA及蛋白质合成.属细胞周期非特异性药,作用于增殖各期细胞,尤其是M期、,并对S-G2边界及G2期有延缓作用,可通过对G2期的延缓而达到部分同步化.其在皮肤、肺及鳞癌细胞内浓度较高.主要用于治疗鳞状上皮癌,包括皮肤癌、口腔鳞癌、头颈部鳞癌、阴茎癌、外阴癌、食道癌、肺鳞癌等.对恶性淋巴瘤、宫颈癌、神经胶质细胞瘤、何杰金病、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等也有效.还用于寻常疣、牛皮癣等.常有恶心、呕吐、口腔炎、皮肤反应、药热、脱发、色素沉着、指甲变色、手足指趾红斑、硬结、肿胀、脱皮等.偶见过敏性休克等. 3、更生霉素(放线菌素D)Actinomycine D:与DNA结合,阻断依赖DNA的mRNA合成,从而阻碍蛋白质合成,抑制癌细胞分裂.小剂量对S期最敏感,对G1期也很敏感.对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎疗效显著.对何杰金病、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、睾丸肿瘤也有效.有骨髓抑制,胃肠道反应较重,局部刺激性较大. 4、其它:光辉霉素(光神霉素)Mithramycin、正定霉素(柔红霉素,红比霉素)Daunorubicin,Daunomycin,DNR、阿霉素(羟基正定霉素)Adriamycine,ADM、色霉素A3(色霉素)Chromomycin A3,Toycin、恩霉素Anthramycin、新制癌素Ziostatin, Neocarizinostatin、抗癌霉素Sarkomycin、素道霉素Soedomycin,M3等. 四、植物类: 1、长春新碱(长春醛碱)Vincristin,VCR,Oncovin:本品抑制有丝分裂,为M期选择性抑制的细胞周期特异性药.尚可抑制免疫功能.主要用于急性白血病,特别是儿童疗效较好;亦用于淋巴肉瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、肾母细胞瘤、肺癌等.对骨髓抑制和胃肠道反应较轻,但对神经肌肉毒性较大等. 2、秋水仙碱Colchicine,COLC:可直接抑制肿瘤细胞纺锤体的形成,抑制有丝分裂,是对M期具有选择性抑制的细胞周期特异性药.对乳腺癌疗效显著.也外用于皮肤癌.有骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经炎等. 3、喜树碱Camptothecine,CPT:能破坏并抑制DNA合成,属细胞周期非特异性药,但对S期较敏感.对胃癌近期疗效显著,但缓解期短.对肠癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、急慢性粒细胞白血病、绒毛膜上皮癌等有效.不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、泌尿道刺激、皮疹、脱发等. 4、羟基喜树碱Hydroxycamptothecine,OPT:作用、用途及不良反应与喜树碱相似,唯毒性较小.对胃癌、肝癌及头颈部肿瘤有较好疗效. 5、斑蝥素Cantharidin,CTD:系从斑蝥中提出的一种抗癌物质,可抑制癌细胞核酸和蛋白质合成.用于肝癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、结肠癌等.有骨髓抑制、胃肠道反应、泌尿道刺激症状、阵发性心动过速、手指及面部麻木等. 6、靛玉红Indirubin:为中药青黛抗白血病有效成分.具有疗效快、用量小、毒性低、应用安全方便等优点.对慢性粒细胞白血病有肯定疗效.有胃肠道反应等,未见骨髓抑制. 五、激素类 1、肾上腺素皮质激素:有泼尼松(强的松)、氢化泼尼松(强的松龙)、氢化可的松或地塞米松等.本类药对淋巴细胞有直接溶解和抑制DNA合成、抑制有丝分裂作用.属细胞周期非特异性药,作用于S、G2期,并对G1-S边界有延缓作用,用于急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤,特别是儿童疗效明显;也可利用其对垂体的负反馈作用,抑制ACTH分泌,引起肾上腺皮质萎缩,减少雌激素来源,用于卵巢切除术后复发的乳腺癌,可改善症状;也可兴奋骨髓,与长春新碱等合用,既可提高疗效,又可降低毒性,尤其是减轻骨髓抑制毒性;因抑制免疫功能,有助于癌瘤扩展,只限于恶性肿瘤引起的发热不退、毒血症状明显时,且须合用抗癌药和抗生素. 2、雌激素:前列腺癌和前列腺肥大与雄激素分泌过多有关.雌激素能直接对抗雄激素,并因其对垂体的负反馈抑制作用,减少促间质细胞激素的分泌,从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮,故用于前列腺癌和前列腺肥大.与睾丸切除术并用时,治疗前列腺癌疗效较好.大剂量雌激素对垂体的负反馈抑制作用,减少垂体卵泡刺激素的分泌,因而改变了乳腺癌生长条件阻止基发展.主要用于女性绝经期10年以上或有软组织转移的晚期乳腺癌和男性晚期乳腺癌.雌激素毒性小,但长期大剂量应用可引起恶心、厌食、头晕、乳房胀痛、水肿及加重心力衰竭.常用的有己烯雌酚(乙烯雌酚)Diaethylstilbestrol、溴乙酰己烷雌酚Hexoestroli Dibromoaectas, HL-286等. 3、雄激素及同化激素:乳腺细胞易于吸收血中的雌激素,若吸收了大量具有生物学活性的雌激素时,即可触发乳腺癌.雄激素可对抗雌激素,治疗晚期女性乳腺癌在绝经五年以内的病人,尤其是骨转移者,由于雄激素的蛋白同化作用和增加钙沉积,可限制肿瘤的发展,故效果较好.常用的有丙酸睾丸酮(丙酸睾丸素)Testosterone Propionate、甲基睾丸酮(甲睾酮)Methyltesterone、苯丙酸诺龙(多乐宝灵)Nandrolone Phenylpropionate等. [附]三苯氧胺Tamoxifen, Nolvadex:能与雌激素受体竞争性结合,阻断雌激素效应.还能抑制催乳素的分泌.适用于晚期播散性乳腺癌患者,是绝经后晚期乳腺癌首选药.对晚期卵巢癌、宫体癌等实体瘤也有效;还可用于男性晚期前列腺癌、晚期黑色素瘤、晚期肾病、晚期胰腺癌等.???具有此作用的还有萘氧啶Nafoxidine和促排卵药氯美酚Clomiphene等. 甲状腺素:甲状腺癌的生长受垂体促甲状腺激素(TTH)所支持,手术切除或加上放射治疗后,宜长期服用甲状腺制剂,如甲状腺干粉、甲状腺素或三碘甲状腺原氨酸(T3)等,通过负反馈作用抑制垂体促甲状腺素的分泌,可防止复发或抑制发展,一般用到轻度甲状腺功能亢进时止. 六、其它类: 1、顺氯氨铂Cis-Diaminodichlorplatine,PDD:能与DNA形成双链交叉联结,抑制肿瘤细胞DNA合成作用较强而持久.对睾丸肿瘤疗效显著.对淋巴瘤类、鼻咽癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌等均有效.但对胃肠道癌疗效不佳.因缓解期较短,宜与其它药合用或序贯治疗.不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、听神经损害、视神经乳头水肿、球后视神经炎等. 2、干扰素Interferon,INF:对成骨肉瘤、多发性骨髓瘤、青少年咽部乳头状瘤、毛细胞性白血病、黑色素瘤、宫颈癌、子宫颈及阴道性病湿疣、乳腺癌等均有较好疗效.对何杰金病、胸腔癌等也有效.大剂量可出现骨髓抑制、胃肠道反应、肝损害、发热、肌痛、寒战等.作用机理见抗病毒药一章. 3、其它:左旋门冬酰胺酶L-Asparaginase、羟基脲Hydroxyurea,HU、丙亚胺(抗癌-173)Propylenediamine Tertraacetylimede, Razoxane、丙咪腙Methylglycoxal、血卟啉、"单克隆抗体(抗体"导弹")"等. 三十三章 纠正酸中毒药 ????血浆中的缓冲对有四对:NaHCO3/H2CO3、NaHPO4/NaH2PO4、Na-有机酸/有机酸、Na-蛋白质/蛋白质. ??第一对含量最多,缓冲能力强. ??酸中毒包括代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒.休克微循环障碍,血液灌注不足,组织缺氧,酸性代谢产物(乳酸,酮体)增多碳酸氢钠与之缓冲,使血液碳酸氢钠浓度下降,碳酸相对增多,产生代谢性酸中毒(NaHCO3↓),为休克常见现象.糖、脂肪、蛋白质代谢后都产生二氧化碳,是体内最多的一种酸性物质,须经肺不断呼出.若肺功能障碍,二氧化碳在血中大量蓄积,碳酸生成增多,产生呼吸性酸中毒(H2CO3↑). 1、碳酸氢钠Sodium Bicarbonate:为弱碱性药物,在体内可直接解离成Na+和HCO3-,可与体液中过剩的H+结合成碳酸,再分解为二氧化碳和水,二氧化碳由肺呼出,而Na+在体内存留,从而纠正酸中毒.本品作用迅速有效,产生的碳酸以二氧化碳形式经肺呼出,此种二氧碳称为"非代谢性二氧化碳".本品可用于纠正酸中毒、纠正休克、高血钾症、治疗支气管哮喘持续状态、心跳复苏、治疗弥漫性血管内凝血、脑血栓、防止尿闭、估计病情等. ??由于本品可促进血钾离子转入细胞内,使血钾下降,严重时可致低血钾性心律失常;纠正酸中毒后形成碱血症时,蛋白结合钙增加,游离钙相对减少,产生低钙抽搐症;如肾功能减退,可逐渐形成高血钠症,进一步使血容量扩大,可诱发心力衰竭和肺水肿;如肺功能明显减退者,可发生高碳酸血症,无助于纠正酸中毒. 2、乳酸钠Natrii Lactas:作用机理基本上与碳酸氢钠一致.但在体内须通过肝脏转化,使钠离子与碳酸结合成碳酸氢钠.而乳酸在肝内经糖原异生作用合成肝糖原,在有氧条件下,经肝脏乳酸脱氢酶作用转化为丙酮酸,再经三羧酸循环氧化生成二氧化碳和水,再经红细胞内转化为HCO3-,从而发挥作用.此过程需要1-2小时,故作用缓慢而温和,常用于儿科的补液疗法及某些轻度酸中毒、高血钾症、普鲁卡因酰胺中毒伴呼吸性酸中毒、心脏骤停等,也可用于低钠血症.过量可致碱中毒、低血钾、低钙抽搐症、水钠潴留等. 3、三羟甲基甲烷(缓血酸胺)Trishydroxymethylamino-Methane,THAM:为不含钠碱性较强的有机胺.在体液中与碳酸起反应,生成HCO3-,增加缓冲碱,即使肺换气不足,也同样能发挥作用.既可纠正呼吸性酸中毒,又可纠正代谢性酸中毒.用于严重脱水酸中毒、急性呼吸衰竭、支气管哮喘状态、心脏手术、心跳停止等.THAM与碳酸反应生成的离子大部分由肾脏排出,具有渗透性利尿作用,使尿量增加.本品不良反应较多,因其在溶液中呈强碱性,易起静脉炎;大剂量可引起低血糖症、低血压、低钙搐搦症、呼吸抑制甚至呼吸停止死亡(二氧化碳分压下降过快之故)等. 三十四章 消毒防腐药 ????消毒药是指能迅速杀灭病原微生物的药物.理想的消毒药应能杀灭所有的细菌、芽胞、霉菌、滴虫及其他感染的微生物而不伤害人体组织.但目前的消毒药,抗菌谱都有一定限制,且对人体有较强的损害作用. ????防腐药是指能抑制病原微生物生长繁殖的药物.它对细菌的作用较缓慢,但对人体组织细胞的伤害也较小,因此适用于皮肤、粘膜及伤口的防腐,有些可用于食品和药剂. ??消毒药低浓度时抑菌,防腐药高浓度时杀菌,两者无严格界线,故统称为消毒防腐药.消 毒防腐药对病原微生物和人体组织细胞无明显选择作用,在抗病原微生物浓度时也损害人体细胞,不可内服,只可将一些刺激性较弱的药外用,称为外用消毒药.而作用强烈对组织有剧烈作用的消毒药,主要用于器械、用具、环境及排泄物的消毒,称为环境消毒药. ??消毒防腐药能引起微生物原浆蛋白质凝固或变性;或能与微生物巯基酶结合或氧化某些酶系统,使其活性降低或消失;或增加胞浆膜通透性,使胞内营养物外漏而死亡. 一、酚类: 1、苯酚(石炭酸,酚)Phenol,Carbolic Acid:杀菌作用较强,但对芽胞、病毒无效.低浓度时可使感觉神经末梢麻痹,产生局部止痛、止痒效果;高浓度时有强烈腐蚀作用.主要用于用具、外科器械、房屋及排出物的消毒;1-2%溶液也用于止痛、止痒、消炎等.本品毒性较大.不可口服. 2、甲酚(煤酚皂,来苏儿)Cresol:杀菌作用较苯酚强3倍,毒性较低.难溶于水而易溶于肥皂液中.2%溶液用于洗手、消毒皮肤、橡皮手套等;5-10%溶液用于器械、病人房间、用具及排泄物的消毒. 3、其它酚类:间苯二酚(雷琐辛)Resorcinol、六氯酚Hexachlorophene、氯甲酚Chlorocresol、硫双二氯酚(别丁)Bithionol,Bitin、松溜油(松焦油)Pine Tor oil、木溜油(木焦油,杂酚油)Wood Creosote、愈创木酚Guaiacol、鱼石脂(依克度)Ichthyol、臭药水(煤焦油溶液)Disinfecting Fluid等. 二、醇类: 1、乙醇(酒精)Alcohol,Ethyl Alcohol:能使蛋白质变性而发挥杀菌作用,但对芽胞无效,以75%(V/V)作用最强.浓度过高,可使蛋白质很快沉淀形成一层保护膜,阻碍乙醇向深层渗透,杀菌作用降低.常用于皮肤及器械消毒.对组织有刺激性,不能用于创口消毒. 2、苯甲醇(苄醇)Benzyl Alcohol:杀灭绿脓杆菌、变形杆菌和金葡菌,并有局麻作用.0.5-2%用于药剂防腐;1-4%溶液用于局部止痛;10%软膏或洗剂用于局部止痒. 3、异丙醇Isopropanol,Isopropyl Alcohol:杀菌作用较乙醇强,对芽胞细菌无效,不宜用于器械消毒.对皮肤有溶解分泌物、清洁和润滑作用,可用来擦拭皮肤或防止褥疮. 4、其它醇类:苯氧乙醇Phenoxyaethanol,?-Phenoxyethyl Alcohol、二氯代苯甲醇Dichlorobenzyl Alcohol,Dybenal、三氯叔丁醇(三氯丁醇)Chlorobutanol,Trichlorbutanol等. 三、醛类: 1、甲醛(蚁醛)Formal Dehyde:可与蛋白质中的氨基结合,使蛋白质凝固变性,其杀菌作用强,对细菌、芽胞菌、真菌、病毒都有效;但刺激性太大.其40%甲醛水溶液称为福尔马林Formalin.其4%溶液用于手术器械消毒;10%溶液用作固定标本、保存尸体;还可配成干髓剂,牙科填入髓洞,使牙髓失活. 2、戊二醛Glutaraldehyde:对G+、G-菌、芽胞菌、真菌、病毒均有效;对皮肤和粘膜刺激性较甲醛小.2%溶液用于内窥镜、器械、橡胶、塑料及不耐热物品的消毒. 四、酸类: 1、醋酸(乙酸)Acetic Acid:为弱有机酸.具有抑菌作用,尤其是对绿脓杆菌敏感.无刺激性.可用于洗涤烧伤创面、冲洗阴道治疗滴虫性阴道炎、室内熏蒸或喷雾预防感冒和流感. 2、乳酸Lactic Acid:具有较强的杀菌作用.用于空气消毒、冲洗阴道治疗白带过多症及滴虫病. 3、苯甲酸(安息香酸)Benzoic Acid:杀灭真菌作用较强,0.1%即有杀菌作用,可用于药剂和食品的有效防腐剂.也用于体癣及手足癣. 4、水杨酸(柳酸)Salicylic Acid:有杀灭真菌作用,有腐蚀性和刺激性,能溶解皮肤角质,使表皮松解脱落,杀灭皮肤深层真菌.用于治疗体癣、手足癣、疣和鸡眼等. 5、其它酸类:十一烯酸Undecylenic Acid、十一烯酸锌Zinc Undecylenate、鞣酸(鞣质,单宁,单宁酸)Tannic Acid、硼酸Boric Acid、硼砂Borax等. 五、酯类 ???尼泊金类Nipagin:为优良防腐剂,稳定无毒,对霉菌、酵母抑制作用强,对细菌作用差.为对羟苯甲酸甲、乙、丙、丁四种酯,丁酯作用最强.常用浓度为0.01-0.25%. 六、重金属化合物 1、升汞(二氯化汞,氯化高汞)Mercuric Bichloride,Mercury Perchloride:本品杀菌作用强大,较苯酚强,对芽胞无效.对组织有腐蚀刺激性,并有剧毒,外用时加靛胭脂染色;对金属有腐蚀性,不宜消毒金属器械. 2、红汞(汞溴红)Mercurochrome,Merbromine:为较弱的消毒剂,汞离子解离后与蛋白质结合而杀菌,但作用迟缓且弱,消毒不彻底,对芽胞无效.对组织无刺激性.常用于创伤、化脓性创面、皮肤、粘膜消毒.与碘酊会产生碘化汞腐蚀腐蚀皮肤. 3、其它:硫柳汞Thiomersal,Merthiolate、醋酸苯汞Phenylmercuric acetate、白降汞(氯化氨基汞)Mercuric Ammonium chloride、黄降汞(黄氧化汞)Yellow Mercuric Oxide、硝酸银Argenti Nitras,Silver Nitrate、强蛋白银Strong Protein Silver,Protagol、弱蛋白银Mild Silver Protein,Argyrol、胶性银Colloidal Silver、胶性碘化银Colloidal Silver Iodide、硫酸锌Zinc Oxide、氧化锌Zinc Oxide、炉甘石Calamine、醋酸铅Lead Acetate等. 七、氧化剂 1、高锰酸钾(过锰酸钾)Potassium Permanganate,PP:为强氧化剂,遇有机物即放出新生态氧,使有机物氧化,产生杀菌、除臭效果.作用强而快.可解有机物毒性.低浓度有收敛作用,高浓度具有腐蚀和刺激作用,尚有止血作用.其它结晶与还原性物质共研可能引起爆炸.其溶液主要用于冲洗、中毒洗胃及水果消毒. 2、过氧化氢(二氧化氢)Hydrogen Peroxide,Hydrogen Dioxide:与有机物中过氧化氢酶相遇时,立即放出新生态氧,产生杀菌除臭作用,作用弱、快而短、穿透力很弱,对组织无刺激性毒性.用于冲洗创面、外耳道除脓及换药,以及扁桃体炎、口腔炎、牙周炎等漱口.也有用作抗休克. 3、其它氧化剂:过氧化锌Zinc Peroxide、过硼酸钠Sodium Perborate,Dexol、过氧乙酸Peroxyacetic Acid等. 八、卤素类 1、碘Iodine:能氧化细菌原浆蛋白的活性基因,并与蛋白质的氨基结合而使其变性.对细菌、真菌、芽胞菌、病毒及原虫均具有强大而快的杀灭作用.对皮肤粘膜刺激性大,不可用于粘膜;对金属有腐蚀性,可产生过敏反应.一般用于皮肤消毒、创面预防感染、甲癣、急慢性咽炎、及饮水消毒等. 2、吡咯烷酮碘Povidoneiodine,Isodine,Betadine:本品遇到组织中还原性物质时慢慢放出游离碘,其杀菌作用较碘酊略小,但对皮肤刺激性小,毒性低,作用持久.用于皮肤粘膜消毒等. 3、烷吡啶碘Undecolium Chlorideiodine:为季铵盐与碘的复合物,与皮肤粘膜接触后释放出游离碘,作用同上,对皮肤粘膜刺激性小,且不污染衣服,还具有去污作用.用于皮肤、会阴、生殖部位术前后消毒;用于治疗创口、皮肤感染;作为冲洗剂用于阴道滴虫和念珠菌、头癣和手足癣等. 4、碘仿Iodoform:在伤口释放出微量碘而发挥杀菌作用.用于促进肉芽生长、创伤、烧伤和溃疡、眼睑炎等. 5、其它卤素类:高碘甘氨酸(高碘化氢四甘氨酸)Tertraglycine Hedroperiodide,Globaline、三碘硫酸铝(三碘硫酸六脲铝)Aluminium Hexaurea Sulfate triiodide,Hexadine-S、三碘硝酸铝(三碘硝酸六脲铝)Aluminium Hexaurea dinitrate triiodide,Hexadine-N、含氯石灰(漂白粉)Bleaching Powder,Chlorinated Line,Calx Chlorinata、次氯酸钠Sodium Hypochlorite、净水龙(哈拉宗)Halazonum、氯胺T(氯亚明)Chloramine-T、二氯胺TDichloramine-T等. 九、染料类 ????本类阳离子或阴离子能与细菌蛋白质的羧基或氨基相结合.影响其代谢,因而产生杀菌作用. 1、甲紫(龙胆紫)Methyl violet,Gentian Violet,Crystal Violet:对G+、绿脓杆菌、真菌等有较强杀菌作用,对其他G-菌作用不显著.尚有收敛作用,无刺激性.用于创面、伤口、粘膜溃疡、湿疹、小面积烧伤、烫伤、真菌感染等,也口服驱蛲虫. 2、雷佛奴尔(利凡诺)Rivanol:为黄色染料,外用为杀菌药,对G+及少数G-菌有效,无刺激性.用于创伤、慢性溃疡、皮肤粘膜的冲洗或湿敷等,口服可治疗阿米巴痢疾和细菌性肠炎. 十、季铵盐类 1、苯扎溴铵(新洁尔灭)Benzalkonii Bromium,Bromo-Geramine:本类药为阳离子型表面活性剂,能乳化脂肪,起清洁作用,又能杀菌,起消毒作用,是目前常用较好的消毒药,对多种G+菌和G-菌、芽胞菌、霉菌和多种病毒均有较强的杀灭作用.优点是抗菌谱广、穿透力强、毒性低、作用快、无刺激性.用于创面消毒、除污、术前洗手、皮肤和器械消毒等.忌与阴离子表面活性剂及盐类消毒药并用;不宜用于膀胱镜、眼科器械、涂假漆导管及合成橡胶制品的消毒.偶见过敏性皮炎. 2、度米芬(杜灭芬,消毒宁)Domiphenis:作用比新洁尔灭稍强,使用范围同上.其溶液用于局部创伤、烧伤及皮肤粘膜、器械、霉菌感染及术前消毒.度米芬含片用于咽喉炎、扁桃体炎、鹅口疮等. 3、其它季铵盐类:洁尔灭Germitol、消毒净Myristylpicoline Bromide、克菌定(特快灵)Dequadin,Dequaline、溴烷铵(溴化十六烷基三甲铵)Cetrimonium Bromide,Cetrimide、创必龙Triburon,Triclobisonium Chloride等. 十一、其它类 1、洗必泰(双氯苯双胍己烷)Hibitane,Chlorhexidine Acetate:为广谱强效杀菌剂.对G+、G-菌均有很强的杀灭作用(强于季铵盐阳离子表面活性剂),对具菌亦有效.无刺激性,毒性低.但对抗酸性细菌、芽胞菌及及病毒无效.机理是破坏菌体胞浆膜,使胞浆膜,使胞浆内容物外漏,高浓度时还可使胞浆组分凝聚,使细菌死亡.洗必泰碘作用更强,对病毒也有杀灭作用.用于手术者泡手、病房、手术室、家具、器械消毒及创面、伤口、膀胱、皮肤冲洗等. 2、环氧乙烷Ethylene oxide:为作用非常迅速的气体杀菌剂.对细菌、芽胞菌、真菌、立克次体、病毒等均有杀灭作用.穿透力强,对物品无腐蚀性,主要用于尼龙、羊毛织品物、书籍、纸张、衣服、皮革、电器光学仪器、塑料制品等的消毒.缺点是需要特制储药罐,使用不便,且易燃易爆.对人有一定毒性和刺激性,吸入后严重刺激呼吸道粘膜,可引起肺水肿. 3、其它:孔雀绿Malachite green、煌绿Brilliant green、氨基吖啶黄盐酸盐Aminacrine Hydrochloride、生石灰Clax,Lime、氨溶液等.