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WWW.CCYT.NET小分子与核酸相互作用的研究进展
吴会灵*1,2 杨芃原1 张重杰3 何锡文4
1(复旦大学化学系,上海200433) 2(第二军医大学药学院,上海200433)
3(山西新华化工有限公司,太原030008) 4(南开大学化学系,天津300071)
摘 要 评述了小分子与核酸相互作用的结合模式和研究方法.引用文献59篇.
关键词 小分子,核酸,相互作用,评述
2002-11-11收稿;2004-02-17接受
本文系国家自然科学基金(No.29975014)资助项目
1 引 言
分子生物学和分子药理学的发展使人们能够从基因水平理解某些生命现象,并通过分子设计来寻
找灵敏的核酸探针和有效的治疗药物.一方面,DNA靶向化合物成为很重要的核酸探针选择对象.另
一方面,临床上使用的许多抗癌药物都以DNA为作用靶点,通过与癌细胞DNA发生相互作用破坏其结
构,进而影响基因调控与表达功能,表现出抗癌活性;一些致癌物也能与DNA形成加合物,这种DNA加
合物也是可能癌变的预警标志物.因此,小分子与DNA的相互作用的研究不仅有利于探索和开发新的
核酸探针,而且有助于从分子水平上了解抗癌药物的作用机理,阐明有毒物的致癌,致畸的分子生物学
机理,为设计临床上更为有效的抗癌药物提供理论指导.
2 作用方式
小分子与核酸的结合区位于核酸的碱基,磷酸骨架以及戊糖环部分.核酸由平行堆积的碱基,聚合
的阴离子磷酸骨架以及两条核苷酸链形成的大沟,小沟组成了小分子的识别位点.作用方式主要有3
种:非共价键结合,共价键结合和剪切作用.非共价键结合又可分为表面结合(Outsidebinding),沟槽结
合(Groovebinding)和嵌插结合(Intercalationbinding)3种模式(图1)[1,2].一般认为表面结合的小分子
作用于DNA双螺旋结构的外壁,无选择性.沟槽结合是与核酸的大沟或小沟的碱基对边缘直接作用,
大分子蛋白质结合于DNA的大沟槽中,而大多数小分子则是在小沟槽区作用.小沟槽内是A T富集
区,小分子通过与胸腺嘧啶碱基C-2上的羰基氧或腺嘌呤碱基N-3上的氮形成氢键与A T碱基结合.
嵌插结合是小分子中的平面成分嵌入核酸的碱基之间.因为小分子的结构不同,嵌插剂又可细分为单
嵌插剂和双嵌插剂[3].与非共价键结合作用相比,小分子与DNA的共价键结合的序列特异性识别能力
要强的多.共价键结合的小分子多表现为链内交联或链间交联,与特定碱基作用形成加和物,使核酸双
链解旋且产生弯曲.
3 研究方法
人们采用多种现代实验手段如紫外可见吸收光谱,线二色光谱,圆二色光谱,荧光光谱,拉曼光谱,
傅里叶转换红外光谱,核磁共振,质谱,电化学,微量热,电泳及粘度等方法从不同角度对小分子与核酸
之间的作用进行了广泛的研究.
3.1 紫外可见吸收光谱法
紫外可见吸收光谱是研究小分子与核酸相互作用的一种最方便,最常用的技术.小分子与核酸的
相互作用会引起吸收带的红移(蓝移)现象或增色(减色)效应.吸光度减小,吸收带红移以及等吸收点
的形成是小分子与DNA发生嵌插作用的光谱标志[4].
热和碱的作用可破坏DNA双链螺旋结构,使双链变成单链,吸光度A260增大.小分子与DNA结合
第32卷
2004年9月

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