白折叠的负荷压力不高的内质网中, 促进折叠的分
子伴侣蛋白Bip/Grp78与这三种UPR感应蛋白的内
质网腔内段(IRE1和PERK的氨基端、ATF6的羧基端)
结合, 使它们处于失活状态; 而当内质网处于超负荷
应激状态, 积累的未折叠或错误折叠蛋白通过招募
Bip, 使其脱离UPR信号感应蛋白, 从而激活UPR信728 · 特约综述 ·
号通路[1]
.目前的研究显示, 也可能存在其它的机制
参与调节这三条UPR信号的激活过程[2-3]
.在内质网
应激情况下, PERK和IRE1这两种蛋白激酶通过二聚
化和自身磷酸化被激活, 进而启动复杂的下游信号
转导通路; 而ATF6转录因子的激活则需要先转移至
高尔基体上, 被S1P (serine protease site-1 protease)和S2P (metalloprotease site-2 protease)蛋白酶切割, 产生
由氨基端部分组成的具有活性的转录因子[4]
.以上
三条UPR信号通路最终产生的功能效应是减少细胞
的蛋白合成、促进蛋白降解以及增加内质网中促进
蛋白折叠的分子伴侣蛋白的产生, 从而缓解内质网
的蛋白折叠压力.但是, 若此时内质网处理折叠负
荷的能力仍不能满足需求, 细胞的正常生理功能将
遭到损坏, 甚至最终走向细胞凋亡[1]
.
IRE1蛋白集激酶(Kinase)与核糖核酸内切酶
(Endoribonuclease)于一体, 在进化上从酵母、线虫到
人具有高度的保守性, 因此介导了一支最古老的UPR
信号通路.IRE1的氨基端部分是一个面向内质网
腔内可以感应未折叠蛋白的结构域, 羧基端部分则
含有一个包括激酶和核酸内切酶功能的结构域[5-6]
.
在哺乳动物中, IRE1基因有IRE1α和IRE1β两个成
员, 前者在不同的组织和细胞中广泛表达[7]
, 而后者
主要在胃肠道消化系统的上皮细胞中表达[8]
.IRE1
的内切酶活性作用于编码XBP1(X-box binding pro-
tein-1)转录因子的mRNA上, 通过非常规形式剪切掉
一段26个碱基的内含子, 产生的mRNA移码后能够
翻译成为具有转录活性的转录因子XBP1s[9]
.XBP1
直接或者与ATF6一起协同作用, 激活下游一系列

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