甾体激素类药物 Steroid Hormone Drugs 什么是甾体(Steroid) 第二十二章 非甾体抗炎药 环戊烷并多氢菲 什么是激素(Hormone): A hormone (from Greek - "impetus") is a chemical released by a cell in one part of the body, that sends out messages that affect cells in other parts …… 激素是由动物体内各种内分泌腺分泌的一类具有生理活性 的化合物,它们直接进入血液或淋巴液中循环至体内不同组织 和器官,对各种生理机能和代谢过程起着重要的协调作用. 激素可根据化学结构分为两大类:一类为含氮激素,它包 括胺、氨基酸、多肽和蛋白质;另一类即为甾族化合物. 激素的按化学性质可细分为: ①类固醇激素(甾体激素),如肾上腺皮质激素,性激素等. ②多肽及蛋白质激素,如垂体前叶激素,胰岛素等,由氨基酸组成. ③胺类激素,如肾上腺素等,去甲肾上腺素等,其分子量小,结构简单. ④脂肪酸衍生物如前列腺素,其分子结构为不饱和脂肪酸. …… 甾体母核 肾上腺素 前列腺素 人胰岛素 (51个氨基酸组成) 第一节 甾体药物概述 甾体激素的作用机制第一节 甾体药物概述 甾体激素的分类 第一节 甾体药物概述 甾体激素的结构: z 基本母核环戊烷并多氢菲(甾环) z ABCD环均为反式 反式稠合 z 注意编号 稠合方式: 第一节 甾体药物概述 甾体激素的基本母核: z 雄甾烷 Androstane (andro- 男性的,阳刚的) z 雌甾烷 Estrane (estral- 动情期的,求偶的) z 孕甾烷 Pregnane (preg- 怀孕的) 18 19 18 18 17 20 18 19 18 18 17 20 19 第一节 甾体药物概述 第一节 甾体药物概述 甾体化合物取代基的构型: β β β α α α 第一节 甾体药物概述 甾体激素母核上双键的表示方法 Δ表示环上的双键,Δ5表双键在甾环5,6位. 3α-OH-Δ5-雄甾烷 降解 第一节 甾体药物概述 甾体激素化学/甾体药物的发展历史: 1930':动物腺体——雌酚酮等,阐明化学结构,实验室全合成成功,学科建立. 1940': 半合成,推动发展. 第一节 甾体药物概述 1950': 可的松等能有效治疗类风湿性关节炎等,逐步从替补治 疗扩大到更广泛领域. 1950':微生物转化法合成甾体类化合物,合成方法趋于完善. 1960':甾体避孕药,使用人数至上亿,推动工业生产水平的提 高. 1970':全合成实现工业化生产. 1980':发展趋于缓慢. 几十种疗效确切、副作用小、使用安全的甾体激素类药物 被收载进各国药典. 第二节 雌激素和抗雌激素 Estrogens and Antiestrogens ?雌激素生理作用: 促进和维持女性生殖器官和副性征的发育. ?雌激素类药物的临床应用: 更年期综合症、骨质疏松、卵巢功能不全等. 一、甾体雌激素 结构特征:A环芳香化的雌甾烷 18 活性:1/3 活性:1/10 活性:1 HO OH BO OH HO OB + HO OH HO O BO O 雌二醇的结构改造 17位乙炔基的引入,避免17位的氧化代谢,且17位羟基与硫酸酯的结合 受阻,失活变慢. 可从皮肤、黏膜、肌肉和胃肠道等途径吸收,口服后在肝脏内迅 速代谢失活. 由于雌二醇的活性相当高,因此在结构修饰时考虑的问题已不是活 性,而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一或副作用少的药物. 其它甾体雌激素药物 其它甾体雌激素药物 二、非甾体雌激素 结构特征:反式二苯乙烯类 ?药理作用与雌二醇相同,活性更强. ?避孕药/有时用作事后避孕药. 三、抗雌激素 结构特征:三苯乙烯类 抗雌激素作用产生的原因: 在靶细胞中竞争性阻断雌激素与受体的结合;与受体的结合作用较强 且持久;形成生物活性较低的抗雌激素-受体复合物. z 难以进入靶细胞的细胞核; z 即使少量进入细胞核,也不能与核染色体的受体部位结合; z 同时干扰雌激素受体的循环. 第三节 雄性激素、同化激素和抗雄性激素 Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists 一、雄性激素: ?作用:雄性激素样作用,维持男 性生殖器官和副性征的发育 ?副作用:蛋白同化作用 z1931年,Butenandt从15吨男子的尿中分离得到 15mg雄酮结晶 z1935年又从雄仔牛睾丸中提取制得睾酮.同年 人工合成成功. zThe Nobel Prize in Chemistry 1939. 对差向异构体的命名,可在最常用的习惯名称前加"表"字. Adolf Butenandt 睾酮,口服,首过效应,代谢失活 二、同化激素: ?作用:蛋白同化作用 ?副作用:雄性激素样作用 难以完全分开 三、雄激素拮抗剂: 孕甾烷,19-去甲基孕甾烷 雄甾烷 第四节 孕激素和抗孕激素 GestageneHormones and AntigestageneHormones ?孕激素生理作用: 对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持月经周期及保持 妊娠等有重要作用. ?临床应用: 孕激素替补疗法、女性避孕药. 天然孕激素.1933年从母猪的黄体中分离出来,一年后确定结构. 体内易代谢失活 各种长效、缓效、局部使用避孕药 的主药. (女性避孕药的主要品种) 研究睾酮时意外发现,在17位引入乙炔 基后雄激素作用减弱,显示出孕激素活性, 且口服有效. 进一步研究表明可以去除19位甲基. 孕激素作用 5 x黄体酮,雄激素活性1/10睾丸酮 孕激素作用 5 x炔孕酮,雄激素活性1/10睾丸酮 米非司酮 + 米索前列醇,90-95%的完全流产率.必须孕早期使用! 第五节 肾上腺皮质激素 Adrenocorticoid Hormones 盐皮质激素 Mineralocorticoids 糖皮质激素 Glucocorticoids 生理作用 调节水盐代谢、维持电解 质平衡 调节糖、脂肪、蛋白质代谢, 与生长发育有密切关系 结构特点 孕甾烷母核、Δ4-3,20-二酮、21-OH、(11-OH或氧代) 一般无17-OH和11-氧代 一般有具有17-OH和11-氧代 代表结构 皮质酮类 可的松类 临床应用 肾上腺皮质功能不全 内用:关节炎、抗休克、哮喘 红斑狼疮等免疫反应病… 外用:抗炎(湿疹、皮炎等) z孕甾烷母核、Δ4-3,20-二酮、21-OH、(11-OH或氧代) z同时具有17-OH和11-氧代 z17-OH的化合物为可的松类,无17-OH为皮质酮类. O O OH HO 肾上腺皮质激素的构效关系 1. 1衍生物: 抗炎活性增强 2. 6α-F, 9α-F衍生物: 抗炎活性增强 6α- 6α- 10-20 X 3. 16-甲基衍生物: 抗炎活性增强 4. 21-酯化衍生物: 前药,作用时间延长,增加口服吸收率 甾体激素的分类 THE END
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甾体激素类药物 Steroid Hormone Drugs 什么是甾体(Steroid) 第二十二章 非甾体抗炎药 环戊烷并多氢菲 什么是激素(Hormone): A hormone (from Greek - "impetus") is a chemical released by a cell in one part of the body, that sends out messages that affect cells in other parts …… 激素是由动物体内各种内分泌腺分泌的一类具有生理活性 的化合物,它们直接进入血液或淋巴液中循环至体内不同组织 和器官,对各种生理机能和代谢过程起着重要的协调作用. 激素可根据化学结构分为两大类:一类为含氮激素,它包 括胺、氨基酸、多肽和蛋白质;另一类即为甾族化合物. 激素的按化学性质可细分为: ①类固醇激素(甾体激素),如肾上腺皮质激素,性激素等. ②多肽及蛋白质激素,如垂体前叶激素,胰岛素等,由氨基酸组成. ③胺类激素,如肾上腺素等,去甲肾上腺素等,其分子量小,结构简单. ④脂肪酸衍生物如前列腺素,其分子结构为不饱和脂肪酸. …… 甾体母核 肾上腺素 前列腺素 人胰岛素 (51个氨基酸组成) 第一节 甾体药物概述 甾体激素的作用机制第一节 甾体药物概述 甾体激素的分类 第一节 甾体药物概述 甾体激素的结构: z 基本母核环戊烷并多氢菲(甾环) z ABCD环均为反式 反式稠合 z 注意编号 稠合方式: 第一节 甾体药物概述 甾体激素的基本母核: z 雄甾烷 Androstane (andro- 男性的,阳刚的) z 雌甾烷 Estrane (estral- 动情期的,求偶的) z 孕甾烷 Pregnane (preg- 怀孕的) 18 19 18 18 17 20 18 19 18 18 17 20 19 第一节 甾体药物概述 第一节 甾体药物概述 甾体化合物取代基的构型: β β β α α α 第一节 甾体药物概述 甾体激素母核上双键的表示方法 Δ表示环上的双键,Δ5表双键在甾环5,6位. 3α-OH-Δ5-雄甾烷 降解 第一节 甾体药物概述 甾体激素化学/甾体药物的发展历史: 1930':动物腺体——雌酚酮等,阐明化学结构,实验室全合成成功,学科建立. 1940': 半合成,推动发展. 第一节 甾体药物概述 1950': 可的松等能有效治疗类风湿性关节炎等,逐步从替补治 疗扩大到更广泛领域. 1950':微生物转化法合成甾体类化合物,合成方法趋于完善. 1960':甾体避孕药,使用人数至上亿,推动工业生产水平的提 高. 1970':全合成实现工业化生产. 1980':发展趋于缓慢. 几十种疗效确切、副作用小、使用安全的甾体激素类药物 被收载进各国药典. 第二节 雌激素和抗雌激素 Estrogens and Antiestrogens ?雌激素生理作用: 促进和维持女性生殖器官和副性征的发育. ?雌激素类药物的临床应用: 更年期综合症、骨质疏松、卵巢功能不全等. 一、甾体雌激素 结构特征:A环芳香化的雌甾烷 18 活性:1/3 活性:1/10 活性:1 HO OH BO OH HO OB + HO OH HO O BO O 雌二醇的结构改造 17位乙炔基的引入,避免17位的氧化代谢,且17位羟基与硫酸酯的结合 受阻,失活变慢. 可从皮肤、黏膜、肌肉和胃肠道等途径吸收,口服后在肝脏内迅 速代谢失活. 由于雌二醇的活性相当高,因此在结构修饰时考虑的问题已不是活 性,而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一或副作用少的药物. 其它甾体雌激素药物 其它甾体雌激素药物 二、非甾体雌激素 结构特征:反式二苯乙烯类 ?药理作用与雌二醇相同,活性更强. ?避孕药/有时用作事后避孕药. 三、抗雌激素 结构特征:三苯乙烯类 抗雌激素作用产生的原因: 在靶细胞中竞争性阻断雌激素与受体的结合;与受体的结合作用较强 且持久;形成生物活性较低的抗雌激素-受体复合物. z 难以进入靶细胞的细胞核; z 即使少量进入细胞核,也不能与核染色体的受体部位结合; z 同时干扰雌激素受体的循环. 第三节 雄性激素、同化激素和抗雄性激素 Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists 一、雄性激素: ?作用:雄性激素样作用,维持男 性生殖器官和副性征的发育 ?副作用:蛋白同化作用 z1931年,Butenandt从15吨男子的尿中分离得到 15mg雄酮结晶 z1935年又从雄仔牛睾丸中提取制得睾酮.同年 人工合成成功. zThe Nobel Prize in Chemistry 1939. 对差向异构体的命名,可在最常用的习惯名称前加"表"字. Adolf Butenandt 睾酮,口服,首过效应,代谢失活 二、同化激素: ?作用:蛋白同化作用 ?副作用:雄性激素样作用 难以完全分开 三、雄激素拮抗剂: 孕甾烷,19-去甲基孕甾烷 雄甾烷 第四节 孕激素和抗孕激素 GestageneHormones and AntigestageneHormones ?孕激素生理作用: 对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持月经周期及保持 妊娠等有重要作用. ?临床应用: 孕激素替补疗法、女性避孕药. 天然孕激素.1933年从母猪的黄体中分离出来,一年后确定结构. 体内易代谢失活 各种长效、缓效、局部使用避孕药 的主药. (女性避孕药的主要品种) 研究睾酮时意外发现,在17位引入乙炔 基后雄激素作用减弱,显示出孕激素活性, 且口服有效. 进一步研究表明可以去除19位甲基. 孕激素作用 5 x黄体酮,雄激素活性1/10睾丸酮 孕激素作用 5 x炔孕酮,雄激素活性1/10睾丸酮 米非司酮 + 米索前列醇,90-95%的完全流产率.必须孕早期使用! 第五节 肾上腺皮质激素 Adrenocorticoid Hormones 盐皮质激素 Mineralocorticoids 糖皮质激素 Glucocorticoids 生理作用 调节水盐代谢、维持电解 质平衡 调节糖、脂肪、蛋白质代谢, 与生长发育有密切关系 结构特点 孕甾烷母核、Δ4-3,20-二酮、21-OH、(11-OH或氧代) 一般无17-OH和11-氧代 一般有具有17-OH和11-氧代 代表结构 皮质酮类 可的松类 临床应用 肾上腺皮质功能不全 内用:关节炎、抗休克、哮喘 红斑狼疮等免疫反应病… 外用:抗炎(湿疹、皮炎等) z孕甾烷母核、Δ4-3,20-二酮、21-OH、(11-OH或氧代) z同时具有17-OH和11-氧代 z17-OH的化合物为可的松类,无17-OH为皮质酮类. O O OH HO 肾上腺皮质激素的构效关系 1. 1衍生物: 抗炎活性增强 2. 6α-F, 9α-F衍生物: 抗炎活性增强 6α- 6α- 10-20 X 3. 16-甲基衍生物: 抗炎活性增强 4. 21-酯化衍生物: 前药,作用时间延长,增加口服吸收率 甾体激素的分类 THE END