Рационална терапи?а 2014, Vol. VI, No. 1, стр. 33-40, UDK: 616.37-002.1-08 DOI: 10.5937/racter6-3679 Контакт: Иван Празник praznikivan@yahoo.com Прегледни чланак/Review Paper ЛЕЧЕ?Е ТЕШКОГ АКУТНОГ ПАНКРЕАТИТИСA Иван Празник Клинички центар Крагу?евац ТREATMENT OF SEVERE ACUTE PANCREATITIS Ivan Praznik Clinical center Kragujevac Прим?ен/Received: 31.3.2013. Прихва?ен/Accepted: 29.6.2013. СКРА?ЕНИЦЕ AGD - Алaнил-глутамин дипептид АRR - Сма?е?е апсолутног ризика CVVH - Континуирана вено-венозна хе- мофилтраци?а CRAI - Континуирана регионална арте- ри?ска инфузи?а EP - Ендоскопска папилотоми?а ERCP - Ендоскопска ретроградна холан- гиопанкреатографи?а E-selectin (CD 62E) - ?ели?ски адхезиони молекул "ISNS" - Индивидуална постепена хран- ?ива потпора LMWH - Нискомолекуларни хепарин NG - Назогастрично NJ - Назо?е?унално NNT - Бро? болесника ко?е требa лечити да би се спречио ?едан негативни исход PAF - Фактор активаци?е тромбоцита PTGD - Перкутана трансхепатична дре- нажа жучне кесице RCTs - Рандомизирана контролисана кли- ничка испитива?а SAP - Тежак акутни панкреатитис TEN - Тотална ентерална исхрана TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8 - Цитокини, хуморални посредници запа?е?а TPN - Тотална парентерална исхрана САЖЕТАК Акутни панкреатитис ?е акутни запа?е?- ски процес у панкреасу са промен?ивим учеш?ем других регионалних ткива или уда- ?ених органских система. Тешка форма бoлести се ?ав?а у 10-20% случа?ева, проду- женог ?е тока и обично због високе учесталости локалних и системских компли- каци?а, захтева болничко лече?е. Узевши у обзир и знача?ну учесталост смртних исхода упркос ди?агностичким и терапи?ским до- стигну?има, ова болест представ?а озби?ан здравствено-економски проблем данаш?ице. Ци? овог рада ?е анализом резултата ран- домизованих контролисаних истражива?а утврдити разлике у ефикасности изме?у ста- ндардних метода лече?а тешког акутног пан- креатитиса и нових терапи?ских модалитета, у смислу сма?е?а ризика од смртног исхода. Прегледом медицинске литературе и претра- жива?ем "МЕДЛА?Н" базе података ориги- налних научних радова и систематских пре- гледних чланака, комбинаци?ом к?учних речи: акутни панкреатитис, лече?е, мортали- тет, прона?ено ?е укупно 914 радова, об?ав- ?ених у послед?их 13 година; 64 рада одно- сила су се на рандомизирана контролисана клиничка испитива?а, од чега ?е укупно 14 радова задово?ило критери?уме за селекци?у и екстракци?у података. Од укупно 16 ода- браних радова, на конзервативно лече?е односило се 11, што ук?учу?е и неке од нових терапи?ских модалитета, док су ефекти нових Иван Празник 34 метода лече?а били предмет истражива?а у четири студи?е. Комбиновано, хируршко-ендоскопско лече?е, било ?е приме?ено у само ?едно? сту- ди?и. На?ве?и узорак испитаника у анализи- раним студи?ама био ?е 290, у студи?и са анта- гонистом фактора активаци?е тромбоцита, док ?е на?ма?и узорак од 22 паци?ента забележен у студи?и ко?а ?е упоре?ивала тоталну парен- тералну и ентералну исхрану болесника. Континуирана регионална артери?ска инфузи?а инхибиторима протеазе у комбина- ци?и са антибиотиком, интравенска надокнада аланил-глутамин дипептида и рана, високо- запреминска континуирана вено-венозна хе- мофилтраци?а, показале су на?бо?и резултат у лече?у паци?ената са тешким акутним пан- креатитисом. Тако?е, употреба нискомолеку- ларног хепарина и ентералне исхране знача?но ?е утицала на сма?е?е ризика од смртног исхода. К?учне речи: тежак акутни панкреати- тис, морталитет, лече?е, инхибитори протеа- за, аланил-глутамин дипептид ABSTRACT Acute pancreatitis is an acute inflammatory process of the pancreas with variable involve- ment of other regional tissues or other organ systems. The severe form of the disease occurs in 10-20% of cases, and usually requires prolonged hospitalization due to a frequent local and systemic complications. Additionally, conside- rable mortality despite diagnostic and therapeutic advances, makes this disease a serious health problem nowadays. The aim of this study was to conduct a review of randomized controlled trials to determine differences in the efficiency between standard methods of treatment for seve- re acute pancreatitis and new treatment ways in terms of decreased mortality. Search of the "Medline" database of original scientific papers and systematic review articles was made, using a combination of the following keywords: acute pancreatitis, treatment, mortality. In total 914 papers were found, pub- lished in the last 13 years; 14 of 64 randomized controlled clinical trials met the selection criteria and were eligible for inclusion. From a total of 16 papers, the conservative treatment was related to 11, which includes some of the new treatment methods, while the effects of new methods of treatment have been the subject of research in the four studies. Combined endoscopic and surgical treatment was applied in only one study. The lar- gest sample of 290 patients was included in the study with platelet activation factor antagonist, while the smallest sample of 22 patients was used in the study that compared total parenteral with enteral nutrition. Continuous regional arterial infusion of protease inhibitors in combination with antibio- tics, intravenous supplementation of alanyl-glu- tamine dipeptide and the early, high-volume continuous veno-venous hemofiltration showed the best results in the treatment of patients with severe acute pancreatitis. Also, the use of low molecular weight heparin and enteral nutrition significantly reduced mortality. Key Words: severe acute pancreatitis, mortality, treatment, protease inhibitors, alanil- glutamine dipeptide УВОД Акутни панкреатитис ?е акутни запа?е?- ски процес у панкреасу са промен?ивим учеш?ем других регионалних ткива или уда- ?ених органских система. Болест ?е у 80% паци?ената блажег клиничког тока, са мини- малним запа?е?ем панкреаса, без комплика- ци?а и ретко доводи до смртног исхода. Ма- нифесту?е се нелагоднош?у и болом у трбуху, мучнином, повра?а?ем и повише?ем пан- креасних ензима. На?чеш?и узрочни фактори су жучни каменци и унос алкохола. Обично се на конзервативно лече?е потпуно повлачи за неколико дана. Тешка форма бoлести, ?ав- ?а се у 10-20% случа?ева, продуженог ?е тока и обично због високе учесталости локалних и системских компликаци?а, захтева болничко лече?е. Узевши у обзир и знача?ну учесталост смртних исхода упркос ди?агно- стичким и терапи?ским достигну?има, ова бо- лест данас представ?а озби?ан здравствено- економски проблем1 . Некроза панкреаса ?е морфолошко обележ?е тешке форме болести и у тешком акутном панкреатитису (SАP), зах- вата више од 30% жлезданог паренхима. Компликаци?е SАP су: инфицирана некроза у 5-10% случа?ева са смртнош?у преко 80%, апсцес панкреаса, перипанкреатична масна некроза, а у на?тежим случа?евима и панкреа- тична сепса са прате?им системским компли- каци?ама и смртним исходом, у више од 40% оболелих. Учесталост SАP ?е 10 до 50 оболе- лих на 100.000 становника годиш?е2 . До- датни фактори ко?и доприносе настанку смрт- ног исхода су : ?прерано" хируршко лече?е, неадекватно конзервативно лече?е, болничке Лече?е тешког акутног панкреатитисa 35 инфекци?е, го?азност, старост, удружене бо- лести, исцрп?еност и нарушено опште ста?е. Лече?е се спроводи у зависности од кли- ничког тока болести и локалног налаза. Кон- зервативно лече?е подразумева надокнаду течности и електролита, парентерално или ентерално хра?е?е, сма?е?е секреци?е кисе- лине у желуцу, аналгези?у, антибиотску тера- пи?у и примену нискомолекуларног хепарина. Због разво?а инфективних и неинфективних компликаци?а услед "отворене" хирурги?е, стандардна хируршка некректоми?а ?е резер- висана за паци?енте код ко?их претходно лече?е ни?е дало резултате. Послед?их годи- на, хирурги?а SАP ?е знатно олакшана упо- требом лапароскопа и подразумева комбина- ци?у ендоскопске дренаже и минимално-инва- зивне некректоми?е1 . Тако?е, у лече?у били?арног SАP, однедавно се приме?у?е рана, перкутана трансхепатична дренажа жучне кесе (PTGD). После откри?а нових па- тофизиолошких механизама болести и улоге посредника запа?е?а у регрутова?у запа- ?енских ?ели?а и изазива?у системских ком- пликаци?а, по?авила се и потреба за новим ме- тодама лече?a. Приме?ено ?е да рана хемо- филтраци?а, примена континуиране регионалне артери?ске инфузи?е инхибитора протеазе (CRAI ), антагониста фактора акти- ваци?е тромбоцита (PAF), и суплементаци?а аланил-глутамин дипептида (AGD) у склопу нутритивне подршке, утиче на сма?е?е кон- центраци?а фактора ко?и су одговорни за про- греси?у болести и смртни исход2-7 . ЦИ? РАДА Ци? овог рада ?е да се анализом резултата рандомизованих контролисаних истражива?а утврде разлике у ефикасности изме?у стан- дардних метода лече?а тешког акутног пан- креатитиса и нових терапи?ских модалитета, у смислу сма?е?а ризика од смртног исхода. МАТЕРИ?АЛИ И МЕТОДЕ Прегледом медицинске литературе и пре- тражива?ем "МЕДЛА?Н" базе података ори- гиналних научних радова и систематских прегледних чланака, комбинаци?ом к?учних речи: акутни панкреатитис, лече?е, мортали- тет, прона?ено ?е укупно 914 радова, об?ав- ?ених у послед?их 13 година; 64 рада одно- сила су се на рандомизирана контролисана клиничка испитива?а (RCTs), од чега ?е укуп- но 14 радова задово?ило критери?уме за се- лекци?у и екстракци?у података. Према истим критери?умима и к?учним речима претраже- на ?е и база података "СКОПУС", где су про- на?ене 44 студи?е, од ко?их се 24 односило на RCTs, при чему су критери?уме за селекци?у испуниле само две. За израду овог системат- ског прегледног чланка, од укупно 88, ода- брано ?е 16 оригиналних научно-истражи- вачких радова, у форми пуног текста и иск?учиво на енглеском ?езику. Критери?уме за селекци?у нису задово?ила 72 рада. Сту- ди?е ко?е су се бавиле истражива?има на жи- воти?ама, лече?ем били?арно-хепатичних, гастроентеролошких и ректалних карцинома, абдоминалног компартмент синдрома, радови базирани иск?учиво на антибиотско? профи- лакси, хирурги?и хепато-били?арног тракта, мета-анализе, нерандомизована истражива?а, непотпуни радови и они ко?и нису били на енглеском ?езику, нису узети у разматра?е. Селектоване студи?е односиле су се иск?у- чиво на RCTs,спроведене на ?удима оболе- лим од тешке форме акутног панкреатитиса са "APACHE II"скором ве?им од осам или по- твр?еним позитивним налазом некрозе на прегледу комп?утеризованом томографи?ом. Испитаници мла?и од 18 година и труднице нису били ук?учени у испитива?а. Предмет истражива?а било ?е упоре?ива?е ефикасно- сти приме?ених стандардних и нових метода лече?а на сма?е?е смртности паци?ената са SАP. Све селектоване студи?е биле су мето- долошки исправно ура?ене. Клинички знача?ни резултати су се односили на сма?е- ?е апсолутног ризика од смртног исхода изражено вредностима бро?а болесника ко?е треба лечити новим леком да би се избегао ?едан смртни исход (NNT), од 20 и < 20. Само мали бро? доби?ених резултата можемо гене- рализовати на ширу популаци?у ?ер ?е у ве?и- ни анализираних студи?а био ук?учен мали бро? испитаника. У свим студи?ама били су наведени критери?уми за ук?уче?е паци?е- ната, групе су биле сличне по заступ?ености прогностичких фактора, а само ?е минимални бро? паци?ената на почетку био иск?учен из студи?а. Процес рандомизаци?е био ?е у ве?и- ни студи?а углавном независан од истражи- вача. Оцена квалитета студи?а наведена ?е као табеларни приказ (табела 1). РЕЗУЛТАТИ Од укупно 16 одабраних радова7-20 , на конзервативно лече?е односило се 11, што ук?учу?е и неке од нових терапи?ских мода- литета, док су ефекти нових метода лече?а били предмет истражива?а у четири студи?е. Иван Празник 36 Комбиновано, хируршко-ендоскопско лече- ?е, било ?е приме?ено у само ?едно? студи?и. Испитаници су лечени у ?единицама интен- зивног лече?а и на хируршким оде?е?има. У свим студи?ама били су поде?ени на терапи?ску и контролну групу. Ни?е било ограниче?а у погледу пола. На?ве?и узорак испитаника у анализираним студи?ама био ?е 290, у студи?и са антагонистом PAF, док ?е на?ма?и узорак од 22 паци?ента забележен у студи?и ко?а ?е упоре?ивала тоталну паренте- ралну (ТPN) и ентералну исхрану болесника (ТЕN) (табела 1). Табела 1. Карактеристике студи?а о лече?у тешког акутног панкреатитиса одабраних за анализу7-20 Р . бр . Врста студ . Тра?а?е студи?е Приме?ене методе Бро? пац . Оцена квал . студи?е % изгуб?ених паци?ената Apache скор Смртност (%) сред?а вредност по групама ARR (%) NNT ( 95% CI* ) P вредност 1. RCT 70 мес. " ISNS" vs.TPN 100 6 0 >8 17% (14 vs 20) 6 16,6 (0,1-33,3) p>0,05 2. RCT 10 дана TEN vs. TPN 22 5 0 >8 9,1 % (0 vs 9,1) 9,1 10,9 (0,07-22) p>0, 05 3. RCT 34 мес. NG vs.NJ исхрана 50 5 2 18 25,15% (18,5 vs 31,8) 13,3 7,5 (0,05-15) p>0, 05 4. RCT 34 мес. TEN vs. TPN 70 4 1,43 17,7 20,5% (6 vs 35) 29 3.4 (0,02-6,9) p=0,003 5. RCT 18 мес. TEN vs. TPN 50 6 0 >8 18% ( 20 vs 16) 4 25 (0,16-50) p>0, 05 p=1,000 6. RCT 29 мес. TEN vs. TPN 28 6 0 12,7 10,7% ( 0 vs. 15,8) 15,8 6,4 (0,04-12,7) p>0, 05 7. RCT 49 мес. TEN vs. TPN 107 5 28,18 16 27,1% ( 11,3 vs 42,6) 31,3 3,2 (0,02-6,3) p<0, 05 8. RCT 34 мес. TEN± Imipenem vs. TPN 28 5 0 >8 28,6% (19 vs. 40 ) 21 4,8 (0,13-41,6) p>0, 05 9. RCT 67 мес. LMWH 265 6 0 11,6 20,5% (10,4 vs 30,6) 20,2 4,9 (0,03-9,9) p<0,05 10. RCT 36 мес. "STEP-UP" vs. opеn necrosect. 88 5 0 14.,6 17,5% (19 vs 16) 3 33,3 (0,2-66,6) p=0, 70 11. RCT 46 мес. PTGD vs. ERCP+EP 107 6 2,88 14 6,95% ( 8 vs 5,9) 2,1 47,6 (0,3-95,2) p=0,798 12. RCT 10 мес. AGD 80 4 5 8,6 13,2% (5,3 vs 21,1) 15,8 6,3 (0,04-12,6) p<0, 05 13. RCT 96 дана high vs .low volt. CVVH early vs. late CVVH 37 5 0 >8 18,6% (5,56 vs.31,58) (11,11 vs. 26,32) 26 15,2 3,8 (0,03-10,7) 6.5 (0,3- 10,2) p<0, 01 p<0, 05 14. RCT 60 мес. CRAI инхибитора протеасе и антибиотика 78 5 10,26 >8 14,1% (5,1 vs. 23,1) 18 5,5 (0,03-11,1) p<0, 05 p=0,02 15. RCT 22 мес. РАF антагонист- Lexipafant 290 7 1,38 10 12% (10 vs. 15) 5 20 (0,1-40) p=0,131 16. RCT 13 мес. Antioxidant therapy (Vit. C, A, E) 39 7 2,2 11,2 5,12% (0 vs. 10,5) 10,5 9,5 (0,06-19) p>0, 05 * Границе повере?а за NNT Комбиновано-хируршко/ендоскопско лече?е и SAP Холандска студи?а из 2005 године ?е упо- редила ефикасност "step-up" приступа и стан- дардне, "отворене" некректоми?е, на укупно 88 испитаника. Обе групе паци?ената имале су континуирано постоперативно испира?е, (>4l/24h). Студи?ама ?е доказано да нема знача?не разлике у сма?е?у смртности, 19 % Лече?е тешког акутног панкреатитисa 37 за "step-up" метод и 16 % након класичног приступа; (р=0,70). NNТ вредност ?е веома висока и износи 33,3. Нове методе лече?а и SAP У ?инлинг болници, у Кини, 2001 године, у студи?и на 107 испитаника са били?арним SAP, установ?ено ?е да рана PTGD, приме- ?ена у 53 испитаника, нема примат, у односу на 48 испитаника, лечених стандардном, ен- доскопском ретроградном холангиопанкреа- тографи?ом (ERCP) са ендоскопском папило- томи?ом (EP). У PTGD групи, било ?е 8 % умрлих, а у ЕRCP, 5,9 %; (р=0,798). NNТ ?е био 47,6. У Кини, изме?у 2004 и 2005 год., у сту- ди?и са 20 % АGD-ом, 76 испитаника ?е до- би?ало по 100 ml дневно интравенске инфу- зи?е овог лека, на дан при?ема и пет дана ка- сни?е. Запажена ?е знача?но нижа смртност "ране" групе од 38 испитаника, само 5,3 %, за разлику од 21.1 % умрлих у "касно?" групи; (р<0,05). Клиничку знача?ност студи?е пот- врдила ?е и вредност NNT-а од 6.3 и ARR, од 15,8%. Тако?е, 2005 године, друга кинеска сту- ди?а са континуираним вено-венозним пре- чиш?ава?ем крви (CVVH), на 37 испитаника, упоре?ивала ?е ниско и високозапреминску CVVH, у количини од 1000 и 4000 ml/h, унутар првих 48 сати и после 96 часова од при?ема. По катетеризаци?и ?угуларне или феморалне вене, сви испитаници су доби?али и LMWH, у дози од 0,4 ml. Доказана ?е кли- ничка знача?ност студи?е са NNT вредностима од 3,8 и 6.5, али и ниском смртнош?у у групи са раном, 11,11% према 26,32% и високоза- преминском CVVH, 5,56% према 31,58%; (р<0,01 и р<0,05). Веома мала смртност , само 5.1%, прика- зана ?е и у студи?и са CRAI , у Варшави, 2003 године. CRAI: 240 mg/24h нафамостат меси- лата и 1g/24h имипенема, примао ?е 31 испи- таник током пет дана. Интравенска примена имипенема ?е настав?ена наредних девет дана, док ?е 39 контрола исти доби?ала у дози од 0,5 g/8h, 14 дана, са стопом смртности од 23,1%. Сма?е?е бро?а смртних случа?ева у CRAI групи било ?е високо знача?но; (р<0,05; p=0,02), као и сама студи?а са вреднош?у NNT од само 5,5. У британско? студи?и са PAF антагони- стом, из 1994 године, показан ?е низак утица? на смртност, у групи од 148 паци?ената ко?и су ова? лек доби?али, седам дана, у дози од 100 mg/24h, док ?е 138 контрола примало пла- цебо. Било ?е 10% умрлих у PAF и 15% у пла- цебо групи; (р=0,131). NNТ= 20. Сауди?ска студи?а из 2006 год., ни?е дока- зала нарочиту корист од примене антиокси- данаса. Стандардно ?е лечено 39 испитаника, али ?е ?их 19 примало дневно и 1g витамина Ц, интравенски, 10.000 ?единица витамина А, интрамускуларно и 200 mg витамина Е, орално,14 дана. Пра?ени су и оксидативни маркери у плазми: глутатион, супероксид ди- змутаза и малондиалдехид. Без обзира на NNТ вредност од 9.5 и укупну смртност од 5,12%, утица? витамина на ?ено сма?е?е ни?е био знача?ан; (p>0,05). Конзервативно лече?е и SAP У кинеско? студи?и са "индивидуалном постепеном хран?ивом потпором" (ISNS), из 2002 године, 50 испитаника ?е доби?ало албу- мин, 10-20 g дневно уз ТPN, затим, комбино- вану, парентералну и ентералну исхрану и при кра?у лече?а, само ТЕN. На иск?учиво ТPN било ?е 50 контрола. Показано ?е да у по- гледу смртности ни?е било разлика изме?у "ISNS" и контролне групе; 14 % наспрам 20 %; (р>0,05). NNТ =16,6. У студи?и спроведено? у Барселони 2006 године, 22 испитаника ?е хра?ено иск?учиво са 1.5-2 g протеина/kg и 30-35 кcal/kg дневно, 10 дана. Нутритивну формулу примало ?е 11 паци?ената, назо?е?унално (NJ), док ?е 11 кон- трола са ТPN хра?ено преко централне вен- ске лини?е. У ТЕN групи ни?е било смртних исхода, док ?е у ТPN било 9,1%, због чега се утица? оваквог лече?а не доводи у везу са знача?ним сма?е?ем смртности; (р>0,05). NNТ =10,9. Глазговска пилот студи?а, из 1997 године, на 27 испитаника са назогастричном (NG) исхраном, ни?е показала нарочиту корист од исте, у односу на 22 контроле са NJ исхраном Без обзира на пут примене, сви испитаници су доби?али по 1 kcal/ml и 40 g/l протеина, у дози од 30-100 ml/h, на?више 2000 kcal дневно, све време лече?а. Умрло ?е пет у NG и седам испитаника у NJ групи; (р>0,05). NNТ =7,5. Руска студи?а из 2002 године, ?е дефини- тивно потврдила предност седмодневне ТЕN у 35 испитаника, NJ хра?ених 1,5 g-ом про- теина и са 30 кcal/kg дневно, наспрам 34 кон- трола са ТPN (10% декстроза, 10% емулзи?е масти и 10% аминокиселински раствори).У ТPN групи умрло ?е 35%, а у ТЕN, свега 6%; Иван Празник 38 (р=0,003). Студи?а ?е била статистички, али и клинички знача?на, ?ер ?е NNT био 3.4 . Проспективна студи?а из 2006 год.ине у Нехру болници, у Инди?и, ни?е показала знача?ни?и утица? TEN на ARR од смртног исхода у 25 испитаника иници?ално хра?ених нутритивним формулама, унутар 72 сата од при?ема и током наредних 14 дана. Укупни дневни унос био ?е 2,500-2,700 kcal и 120-130 g протеина, брзином од 20-30 ml/h. Исти про- токол ?е приме?ен и у 25 контролних паци?е- ната са TPN. У TEN групи, било ?е 20% умр- лих у односу на 16% контролне групе; (p=1,000). NNТ = 25. Канадска студи?а из 2001 године ?е упоре- дила 10 испитаника на ентерално? исхрани (Peptamen ?), 25 ml/h, са постепеним пове?а- ва?ем за по 10 ml/h, сваких 6 сати, са 18 кон- трола ко?е су парентерално доби?але 10% дек- строзу и емулзи?е масти (Intralipid?). Дневни унос за обе групе био ?е 25 kcal/kg и 1,5 g/kg протеина дневно. Умрло ?е 15,8% контрола, док у TEN групи ни?е било смртних случа?ева; ( p>0,05). NNТ= 6,4. Кинеска студи?а спроведена од 2003 до 2007 године, показала ?е корисне ефекте TEN на 53 испитаника ко?и су били хра?ени имуно-нутритивном формулом, са дневним уносом од 20 ml/h, 25-30 kcal/kg и 1,5 g/kg протеина. Контролна 54 испитаника на ТPN, доби?ала ?е растворе гликозе, витамина, ми- нерала, у количини од 2000 ml и 250 ml 20% емулзи?а масти, са 25-30 kcal/kg и 1,2 g/kg протеина дневно. Студи?а ?е клинички знача?на ?ер NNT износи 3.2, а смртност 42.6% у ТPN и 11,3% у TEN групи; (p<0,05). Рандомизована, двофазна Будимпештан- ска студи?а из 2002 године, са ентералном исхраном, без обзира на вредности NNT од 4,8, ни?е знача?но утицала на смртност; ( p>0,05). Заправо, 10 паци?ената са ТPN доби- ?ало ?е 5-16 дана, интравенски, 3 g/kg 10% декстрозе, 1-1,5 g/kg 10% амино-киселинских раствора и 0,8-1,3 g/kg 10% или 20% емулзи?а масти са 30 kcal/kg дневно. Имунонутритивну формулу, са 40 kcal/ml/h и 22,5 g/500 ml про- теина преко NJ сонде, доби?ао ?е 21 паци?ент, 5-9 дана. Антибиотик ?е приме?иван уз енте- ралну исхрану, од четвртог дана, на 12 h, код 14 паци?ената. Кинеска студи?а са нискомолекуларним хепарином (LMWH), окончана 2004 године, указала ?е на знача?но нижу смртност, 10,4 %, у групи од 135 испитаника ко?и су поред ста- ндардног лече?а исти доби?али седам данa, у дози од 100 ?g/kg дневно. Смртност 130 кон- трола са стандардном терапи?ом била ?е 30,6 %; (р<0,05). Клиничку знача?ност студи?е пот- врдила ?е и вредност ARR-a од 20,2 и NNT-a од 4,9. ДИСКУСИ?А Анализа резултата студи?а са CRAI инхи- биторима протеазе, интравенском суплемен- таци?ом AGD-а и раном, високо-запремин- ском CVVH, указу?е на предност нових мето- да у лече?у SAP у односу на тако?е, веома знача?не и корисне ефекте од примене LMWH и ТЕN, потвр?ене у многим студи?ама. Тако- ?е, после децени?е испитива?а, студи?е са ентералном исхраном потвр?у?у ?ену важну улогу у одржава?у интегритета црева, чиме се ума?у?е тежина болести, оксидативни стрес и утиче на исход лече?а. Резултати не- ких, клинички знача?них студи?а са ТЕN, ука- зу?у и на неопходност уво?е?а имунонутри- тивних формула са глутамином. Ствара?ем "протеина топлотног шока 70", глутамин под- стиче рапидну пролифераци?у лимфоцита и ентероцита чиме по?ачава цревну бари?еру за микроорганизме, а сма?у?е интестиналну атрофи?у и продукци?у интестиналних про- инфламаторних цитокина. Тако?е, сма?ена пропуст?ивост црева, у смислу бактери?ске транслокаци?е, повезана ?е са изузетно ниском смртнош?у од инфициране некрозе панкреа- са8-11 . Потпуним NJ хра?е?ем у односу на NG, "штеди" се панкреас. Заправо, пласира- ?ем сонде од Тра?цовог лигамента ка дистал- ном ?е?унуму, "прескочено" ?е достав?а?е хран?ивих састо?ака у желудац и дванаесто- палачно црево, чиме ?е избегнута стимулаци?а егзокрине панкреасне секреци?е6,12 . Додатно, приме?ено ?е да рана NJ исхрана сма?у?е ра- зво? вишеструке органске слабости и сеп- тичних компликаци?а13 . Клинички знача?на терапи?ска и специ?ална анти-тромбинска активност LMWH, снажни?а ?е од нефракцио- нираног хепарина, што потвр?у?е кинеска студи?а из 1998 године. Нови?а истражива?а показу?у да утица?ем на микроциркулаци?у запа?еног панкреаса, LMWH може сма?ити ослоба?а?е инфламаторних меди?атора, сма- ?е?ем активности нуклеарног фактора капа- Б, у нисходно? регулаци?и нивоа фактора ту- морске некрозе алфа (TNF-alfa) и интерлеу- кина 6 (IL-6)14 . У студи?ама са "step-up" приступом, доста добра контрола извора инфекци?е, доводи се у Лече?е тешког акутног панкреатитисa 39 везу са понав?аним ендоскопским дренажама инфицираних течних колекци?а и минимално инвазивним, ретроперитонеалним укла?а?ем "инфицираног" некротичног ткива. С обзиром на минималну трауму, комфор и ?едностав- ност приликом ретроперитонеалног, транспе- ритонеалног или трансгастричног уво?е?а ендоскопа, са постепеним хируршким дебри- дманом, пове?ава се и ризик од накнадног уноше?а инфекци?е, што у поре?е?у са "отвореним" приступом и комплетним укла- ?а?ем некрозе, нема утица?а на сма?е?е смртности, али ?е знача?но сма?ена по?ава неинфективних компликаци?а, посебно лапа- рокела. Дебридман се изводи прстенастим форцепсом, преко перкутаног дрена, под кон- тролом камере и сукци?ом некротичног мате- ри?ала15,16 . Премда ?едноставни?а и лакша за изво?е?е, Селдин?ерова техника трансхепа- тичног уво?е?а игле од 18 F, под контролом ултразвука, погодна ?е за паци?енте са загла- в?еним каменцима у ампули холедоха или спазмом Оди?евог сфинктера, код ко?их ни?е могу?е урадити ERCP са EP-ом, с обзиром на приближно исту учесталост смртних исхода17 . Рана примена AGD-а због опоравка ?ели?- ских заштитних механизама утиче и на имун- ске механизме, метаболички стрес, отпорност цревне бари?ере на хипоперфузи?у и бактери?- ску транслокаци?у, разво? септичних компли- каци?а и клинички знача?но сма?е?е смртно- сти9 . Инхибитори протеазе испо?ава?у широ- ку инхибиторну активност на ензиме панкреаса, коагулациони систем, продукци?у проинфламаторних цитокина и систем ком- племента, али механизам ?ихове активности ?е и да?е не?асан. Студи?е ?ихове ефикасно- сти почи?у шездесетих, а настав?ене су де- ведесетих година прошлог века. Непрекидна седмодневна интравенска примена високих доза апротинина и габексат-месилата, у овим студи?ама, не утиче знача?но на смртност па- ци?ената, зато што исхеми?а и оште?ена ми- кроциркулаци?а отежава?у продира?е ових лекова у ткиво панкреаса. То потвр?у?у и мета-анализе RCTs из 2004-те године6 . Стална локална примена одре?ених доза нафамостат-месилата преко ?едне од артери?а ко?е запа?ени панкреас снабдева?у крв?у, драматично пове?ава ?егову ткивну концен- траци?у, што знача?но сма?у?е стопу смртно- сти, па ?е од изузетне користи за клинички рад18 . У ?апану данас, све ве?у примену нала- зи рана, CVVH. Услед апсорпци?е за полиме- тилметакрилатну мембрану укла?а?у се проинфламаторни цитокини: ТNF-аlfа, IL-1 bета, IL-6 и ТNF-alfa рецептор, чиме ?е знача?но сма?ена смртност од SAP; то указу?е на потребу за ?еном све ве?ом клиничком применом6,7 . Да мали молекули и хуморални посред- ници запа?е?а има?у битну улогу у настанку компликаци?а, показу?е и студи?а са PAF анта- гонистима. Знача?но сма?е?е локалних ком- пликаци?а, синдрома системског инфлама- торног одговора и системске сепсе, припису?е се ?иховом утица?у на IL-8 и Е-selectin. Ме?утим, у погледу органске слабости и смртних исхода, нису забележени корисни ефекти од употребе ових лекова. Додатно, ?ихова системска примена ни?е оправдана и повезу?е се са настанком срчаних удара, али и других кардиоваскуларних компликаци?а19 . Примена витамина А, Ц и Е, као егзоге- них "чистача" слободних радикала током ?е- ли?ског оште?е?а у SAP, нажалост, ни?е имала знача?ан позитивни утица? на сма?е?е ризика од смртног исхода. Прво, овом студи- ?ом ?е потвр?ена логична претпоставка да су некротичне ?ели?е практично неповратно оште?ене, па отуда и ?ихова неспособност да "одговоре" на спо?аш?е стимулусе. Друго, нису уочене знача?не промене у концентраци- ?ама ендогених антиоксиданаса, измерених током студи?ског периода, 1. и 7. дана, као ни на контролним снимцима трбуха. Из свегa произилази да су лака и сред?е-тешка форма болести, одговара?у?и терапи?ски "прозор", за ефикасно делова?е ових антиоксиданаса, што ни?е случа? када ?е у пита?у SAP, па су кори- сни ефекти од ?ихове употребе минимални20 . ЗАК?УЧАК Континуирана регионална артери?ска инфузи?а инхибиторима протеазе у комбина- ци?и са антибиотиком, интравенска супле- ментаци?а аланил-глутамин дипептида и рана, високо-запреминска континуирана вено-ве- нозна хемофилтраци?а, показале су на?бо?и резултат у лече?у паци?ената са тешким акут- ним панкреатитисом. Тако?е, употреба ни- скомолекуларног хепарина и тоталне енте- ралне исхране знача?но ?е утицала на сма?е- ?е ризика од смртног исхода (график 1). С обзиром на добре ефекте лече?а, примена на- ведених стандардних и нових метода ?е знача?на за клиничку праксу. Ограничава?у?и фактор у коначно? клиничко? процени ?ихове терапи?ске ефикасности био ?е мали узорак, па исту треба потврдити у буду?им истражи- ва?има, на ве?ем узорку испитаника. Иван Празник 40 График 1. Сред?а вредност и проценат умрлих паци?ената од SAP по групама, лечених различитим методама ЛИТЕРАТУРА: 1. Garg PK. Acute Pancreatitis-ECAB. New Delhi: Else- vier Health Sciences, 2010. 2. Forsmark CE. Pancreatitis and its complications. Totowa: Humana Press Inc., 2005. 3. Klingensmith ME. The Washington Manual of Surgery. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 4. Balthazar EJ. Imaging of the Pancreas: Acute and Chronic Pancreatitis. Berlin-Heidelberg: Springer- Verlag, 2007. 5. Gloor B, Schmidtmann AB, Worni М, Ahmed Z, Uhl W, Büchler MW. Pancreatic sepsis: prevention and therapy. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2002; 16: 379-90. 6. Hirota M, Takada T, Kitamura N, et al. Fundamental and intensive care of acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2010; 17: 45-52. 7. Jiang HL, Xue WJ, Li DQ, et al. Influence of continuo- us veno-venous hemofiltration on the course of acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2005; 11: 4815-21. 8. Déchelotte P, Hasselmann M, Cynober L, et al. L- alanyl-L-glutamine dipeptide–supplemented total pa- renteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in critically ill patients: The French controlled, randomized,double-blind, multicenter study. Crit Care Med 2006; 34: 598-604. 9. Xue P, Deng LH, Xia Q, et al. Impact of alanyl-gluta- mine dipeptide on severe acute pancreatitis in early stage. World J Gastroenterol 2008; 14: 474–8. 10. Wu XM, Ji KQ, Wang HY, Fu Li G, Zang B, Min Chen W. Total Enteral Nutrition in Prevention of Pan- creatic Necrotic Infection in Severe Acute Pancreatitis. Pancreas 2010; 39: 248-51. 11. Doley RP, Yadav TD, Wig JD, et al. Enteral Nutrition in Severe Acute Pancreatitis. JOP. J Pancreas 2009; 10: 157-62. 12. Louie BE, Noseworthy T, Hailey D, Gramlich LM, Ja- cobs P, Warnock GL. 2004 MacLean–Mueller Prize Enteral or parenteral nutrition for severe pancreatitis: a randomized controlled trial and health technology assessment. Can J Surg 2005; 48: 298–306. 13. Ola?h A, Pardavi G, Bela?gyi T, Nagy A, Issekutz A, Mohamed GE. Early Nasojejunal Feeding in Acute Pancreatitis Is Associated With a Lower Complication Rate. Nutrition 2002; 18: 259–62. 14. Sheng LX, Fu Q, Qin LJ, et al. Low Molecular Weight Heparin in the Treatment of Severe Acute Pancreatitis: A Multiple Centre Prospective Clinical Study. Asian J Surg 2009; 32: 89-94. 15. Van Santvoort HC, Besselink MG, Bakker OJ, et al. A Step-up Approach or Open Necrosectomy for Necroti- zing Pancreatitis. N Engl J Med 2010; 362: 1491-502. 16. Besselink MG, Van Santvoort HC, Nieuwenhuijs VB, et al. Minimally invasive 'step-upapproach' versus maximal necrosectomy in patients with acute necroti- sing pancreatitis (PANTER trial): design and rationale of a randomised controlled multicenter trial. BMC Surgery 2006; 6: 6. 17. Yu W, Li W, Wang Z, Ye X, Li N, Li J. Early percuta- neous transhepatic gallbladder drainage compared with endoscopic retrograde cholangiopancreatography and papillotomy treatment for severe gallstone associated acute pancreatitis. Postgrad Med J 2007; 83: 187-91. 18. Piavscik M, Rydzewska G, Milewski J, et al.The Re- sults of Severe Acute Pancreatitis Treatment With Continuous Regional Arterial Infusion of Protease Inhibitor and Antibiotic. A Randomized Controlled Study. Pancreas 2010; 39: 863-7. 19. Johnson CD, Kingsnorth AN, Imrie CW, et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of a plate- let activating factor antagonist, lexipafant, in the treat- ment and prevention of organ failure in predicted seve- re acute pancreatitis. Gut 2001; 48: 62-9. 20. Bansal D, Bhalla А, Bhasin DK, et al. Safety and Efficacy of Vitamin-based Antioxidant Therapy in Pa- tients with Severe Acute Pancreatitis: A Randomized Controlled Trial. Saudi J Gastroenterol. 2011; 17: 174–9.
下载该文档
文档格式：PDF
更新时间：2014-10-04
下载次数：0
点击次数：1
Рационална терапи?а 2014, Vol. VI, No. 1, стр. 33-40, UDK: 616.37-002.1-08 DOI: 10.5937/racter6-3679 Контакт: Иван Празник praznikivan@yahoo.com Прегледни чланак/Review Paper ЛЕЧЕ?Е ТЕШКОГ АКУТНОГ ПАНКРЕАТИТИСA Иван Празник Клинички центар Крагу?евац ТREATMENT OF SEVERE ACUTE PANCREATITIS Ivan Praznik Clinical center Kragujevac Прим?ен/Received: 31.3.2013. Прихва?ен/Accepted: 29.6.2013. СКРА?ЕНИЦЕ AGD - Алaнил-глутамин дипептид АRR - Сма?е?е апсолутног ризика CVVH - Континуирана вено-венозна хе- мофилтраци?а CRAI - Континуирана регионална арте- ри?ска инфузи?а EP - Ендоскопска папилотоми?а ERCP - Ендоскопска ретроградна холан- гиопанкреатографи?а E-selectin (CD 62E) - ?ели?ски адхезиони молекул "ISNS" - Индивидуална постепена хран- ?ива потпора LMWH - Нискомолекуларни хепарин NG - Назогастрично NJ - Назо?е?унално NNT - Бро? болесника ко?е требa лечити да би се спречио ?едан негативни исход PAF - Фактор активаци?е тромбоцита PTGD - Перкутана трансхепатична дре- нажа жучне кесице RCTs - Рандомизирана контролисана кли- ничка испитива?а SAP - Тежак акутни панкреатитис TEN - Тотална ентерална исхрана TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8 - Цитокини, хуморални посредници запа?е?а TPN - Тотална парентерална исхрана САЖЕТАК Акутни панкреатитис ?е акутни запа?е?- ски процес у панкреасу са промен?ивим учеш?ем других регионалних ткива или уда- ?ених органских система. Тешка форма бoлести се ?ав?а у 10-20% случа?ева, проду- женог ?е тока и обично због високе учесталости локалних и системских компли- каци?а, захтева болничко лече?е. Узевши у обзир и знача?ну учесталост смртних исхода упркос ди?агностичким и терапи?ским до- стигну?има, ова болест представ?а озби?ан здравствено-економски проблем данаш?ице. Ци? овог рада ?е анализом резултата ран- домизованих контролисаних истражива?а утврдити разлике у ефикасности изме?у ста- ндардних метода лече?а тешког акутног пан- креатитиса и нових терапи?ских модалитета, у смислу сма?е?а ризика од смртног исхода. Прегледом медицинске литературе и претра- жива?ем "МЕДЛА?Н" базе података ориги- налних научних радова и систематских пре- гледних чланака, комбинаци?ом к?учних речи: акутни панкреатитис, лече?е, мортали- тет, прона?ено ?е укупно 914 радова, об?ав- ?ених у послед?их 13 година; 64 рада одно- сила су се на рандомизирана контролисана клиничка испитива?а, од чега ?е укупно 14 радова задово?ило критери?уме за селекци?у и екстракци?у података. Од укупно 16 ода- браних радова, на конзервативно лече?е односило се 11, што ук?учу?е и неке од нових терапи?ских модалитета, док су ефекти нових Иван Празник 34 метода лече?а били предмет истражива?а у четири студи?е. Комбиновано, хируршко-ендоскопско лече?е, било ?е приме?ено у само ?едно? сту- ди?и. На?ве?и узорак испитаника у анализи- раним студи?ама био ?е 290, у студи?и са анта- гонистом фактора активаци?е тромбоцита, док ?е на?ма?и узорак од 22 паци?ента забележен у студи?и ко?а ?е упоре?ивала тоталну парен- тералну и ентералну исхрану болесника. Континуирана регионална артери?ска инфузи?а инхибиторима протеазе у комбина- ци?и са антибиотиком, интравенска надокнада аланил-глутамин дипептида и рана, високо- запреминска континуирана вено-венозна хе- мофилтраци?а, показале су на?бо?и резултат у лече?у паци?ената са тешким акутним пан- креатитисом. Тако?е, употреба нискомолеку- ларног хепарина и ентералне исхране знача?но ?е утицала на сма?е?е ризика од смртног исхода. К?учне речи: тежак акутни панкреати- тис, морталитет, лече?е, инхибитори протеа- за, аланил-глутамин дипептид ABSTRACT Acute pancreatitis is an acute inflammatory process of the pancreas with variable involve- ment of other regional tissues or other organ systems. The severe form of the disease occurs in 10-20% of cases, and usually requires prolonged hospitalization due to a frequent local and systemic complications. Additionally, conside- rable mortality despite diagnostic and therapeutic advances, makes this disease a serious health problem nowadays. The aim of this study was to conduct a review of randomized controlled trials to determine differences in the efficiency between standard methods of treatment for seve- re acute pancreatitis and new treatment ways in terms of decreased mortality. Search of the "Medline" database of original scientific papers and systematic review articles was made, using a combination of the following keywords: acute pancreatitis, treatment, mortality. In total 914 papers were found, pub- lished in the last 13 years; 14 of 64 randomized controlled clinical trials met the selection criteria and were eligible for inclusion. From a total of 16 papers, the conservative treatment was related to 11, which includes some of the new treatment methods, while the effects of new methods of treatment have been the subject of research in the four studies. Combined endoscopic and surgical treatment was applied in only one study. The lar- gest sample of 290 patients was included in the study with platelet activation factor antagonist, while the smallest sample of 22 patients was used in the study that compared total parenteral with enteral nutrition. Continuous regional arterial infusion of protease inhibitors in combination with antibio- tics, intravenous supplementation of alanyl-glu- tamine dipeptide and the early, high-volume continuous veno-venous hemofiltration showed the best results in the treatment of patients with severe acute pancreatitis. Also, the use of low molecular weight heparin and enteral nutrition significantly reduced mortality. Key Words: severe acute pancreatitis, mortality, treatment, protease inhibitors, alanil- glutamine dipeptide УВОД Акутни панкреатитис ?е акутни запа?е?- ски процес у панкреасу са промен?ивим учеш?ем других регионалних ткива или уда- ?ених органских система. Болест ?е у 80% паци?ената блажег клиничког тока, са мини- малним запа?е?ем панкреаса, без комплика- ци?а и ретко доводи до смртног исхода. Ма- нифесту?е се нелагоднош?у и болом у трбуху, мучнином, повра?а?ем и повише?ем пан- креасних ензима. На?чеш?и узрочни фактори су жучни каменци и унос алкохола. Обично се на конзервативно лече?е потпуно повлачи за неколико дана. Тешка форма бoлести, ?ав- ?а се у 10-20% случа?ева, продуженог ?е тока и обично због високе учесталости локалних и системских компликаци?а, захтева болничко лече?е. Узевши у обзир и знача?ну учесталост смртних исхода упркос ди?агно- стичким и терапи?ским достигну?има, ова бо- лест данас представ?а озби?ан здравствено- економски проблем1 . Некроза панкреаса ?е морфолошко обележ?е тешке форме болести и у тешком акутном панкреатитису (SАP), зах- вата више од 30% жлезданог паренхима. Компликаци?е SАP су: инфицирана некроза у 5-10% случа?ева са смртнош?у преко 80%, апсцес панкреаса, перипанкреатична масна некроза, а у на?тежим случа?евима и панкреа- тична сепса са прате?им системским компли- каци?ама и смртним исходом, у више од 40% оболелих. Учесталост SАP ?е 10 до 50 оболе- лих на 100.000 становника годиш?е2 . До- датни фактори ко?и доприносе настанку смрт- ног исхода су : ?прерано" хируршко лече?е, неадекватно конзервативно лече?е, болничке Лече?е тешког акутног панкреатитисa 35 инфекци?е, го?азност, старост, удружене бо- лести, исцрп?еност и нарушено опште ста?е. Лече?е се спроводи у зависности од кли- ничког тока болести и локалног налаза. Кон- зервативно лече?е подразумева надокнаду течности и електролита, парентерално или ентерално хра?е?е, сма?е?е секреци?е кисе- лине у желуцу, аналгези?у, антибиотску тера- пи?у и примену нискомолекуларног хепарина. Због разво?а инфективних и неинфективних компликаци?а услед "отворене" хирурги?е, стандардна хируршка некректоми?а ?е резер- висана за паци?енте код ко?их претходно лече?е ни?е дало резултате. Послед?их годи- на, хирурги?а SАP ?е знатно олакшана упо- требом лапароскопа и подразумева комбина- ци?у ендоскопске дренаже и минимално-инва- зивне некректоми?е1 . Тако?е, у лече?у били?арног SАP, однедавно се приме?у?е рана, перкутана трансхепатична дренажа жучне кесе (PTGD). После откри?а нових па- тофизиолошких механизама болести и улоге посредника запа?е?а у регрутова?у запа- ?енских ?ели?а и изазива?у системских ком- пликаци?а, по?авила се и потреба за новим ме- тодама лече?a. Приме?ено ?е да рана хемо- филтраци?а, примена континуиране регионалне артери?ске инфузи?е инхибитора протеазе (CRAI ), антагониста фактора акти- ваци?е тромбоцита (PAF), и суплементаци?а аланил-глутамин дипептида (AGD) у склопу нутритивне подршке, утиче на сма?е?е кон- центраци?а фактора ко?и су одговорни за про- греси?у болести и смртни исход2-7 . ЦИ? РАДА Ци? овог рада ?е да се анализом резултата рандомизованих контролисаних истражива?а утврде разлике у ефикасности изме?у стан- дардних метода лече?а тешког акутног пан- креатитиса и нових терапи?ских модалитета, у смислу сма?е?а ризика од смртног исхода. МАТЕРИ?АЛИ И МЕТОДЕ Прегледом медицинске литературе и пре- тражива?ем "МЕДЛА?Н" базе података ори- гиналних научних радова и систематских прегледних чланака, комбинаци?ом к?учних речи: акутни панкреатитис, лече?е, мортали- тет, прона?ено ?е укупно 914 радова, об?ав- ?ених у послед?их 13 година; 64 рада одно- сила су се на рандомизирана контролисана клиничка испитива?а (RCTs), од чега ?е укуп- но 14 радова задово?ило критери?уме за се- лекци?у и екстракци?у података. Према истим критери?умима и к?учним речима претраже- на ?е и база података "СКОПУС", где су про- на?ене 44 студи?е, од ко?их се 24 односило на RCTs, при чему су критери?уме за селекци?у испуниле само две. За израду овог системат- ског прегледног чланка, од укупно 88, ода- брано ?е 16 оригиналних научно-истражи- вачких радова, у форми пуног текста и иск?учиво на енглеском ?езику. Критери?уме за селекци?у нису задово?ила 72 рада. Сту- ди?е ко?е су се бавиле истражива?има на жи- воти?ама, лече?ем били?арно-хепатичних, гастроентеролошких и ректалних карцинома, абдоминалног компартмент синдрома, радови базирани иск?учиво на антибиотско? профи- лакси, хирурги?и хепато-били?арног тракта, мета-анализе, нерандомизована истражива?а, непотпуни радови и они ко?и нису били на енглеском ?езику, нису узети у разматра?е. Селектоване студи?е односиле су се иск?у- чиво на RCTs,спроведене на ?удима оболе- лим од тешке форме акутног панкреатитиса са "APACHE II"скором ве?им од осам или по- твр?еним позитивним налазом некрозе на прегледу комп?утеризованом томографи?ом. Испитаници мла?и од 18 година и труднице нису били ук?учени у испитива?а. Предмет истражива?а било ?е упоре?ива?е ефикасно- сти приме?ених стандардних и нових метода лече?а на сма?е?е смртности паци?ената са SАP. Све селектоване студи?е биле су мето- долошки исправно ура?ене. Клинички знача?ни резултати су се односили на сма?е- ?е апсолутног ризика од смртног исхода изражено вредностима бро?а болесника ко?е треба лечити новим леком да би се избегао ?едан смртни исход (NNT), од 20 и < 20. Само мали бро? доби?ених резултата можемо гене- рализовати на ширу популаци?у ?ер ?е у ве?и- ни анализираних студи?а био ук?учен мали бро? испитаника. У свим студи?ама били су наведени критери?уми за ук?уче?е паци?е- ната, групе су биле сличне по заступ?ености прогностичких фактора, а само ?е минимални бро? паци?ената на почетку био иск?учен из студи?а. Процес рандомизаци?е био ?е у ве?и- ни студи?а углавном независан од истражи- вача. Оцена квалитета студи?а наведена ?е као табеларни приказ (табела 1). РЕЗУЛТАТИ Од укупно 16 одабраних радова7-20 , на конзервативно лече?е односило се 11, што ук?учу?е и неке од нових терапи?ских мода- литета, док су ефекти нових метода лече?а били предмет истражива?а у четири студи?е. Иван Празник 36 Комбиновано, хируршко-ендоскопско лече- ?е, било ?е приме?ено у само ?едно? студи?и. Испитаници су лечени у ?единицама интен- зивног лече?а и на хируршким оде?е?има. У свим студи?ама били су поде?ени на терапи?ску и контролну групу. Ни?е било ограниче?а у погледу пола. На?ве?и узорак испитаника у анализираним студи?ама био ?е 290, у студи?и са антагонистом PAF, док ?е на?ма?и узорак од 22 паци?ента забележен у студи?и ко?а ?е упоре?ивала тоталну паренте- ралну (ТPN) и ентералну исхрану болесника (ТЕN) (табела 1). Табела 1. Карактеристике студи?а о лече?у тешког акутног панкреатитиса одабраних за анализу7-20 Р . бр . Врста студ . Тра?а?е студи?е Приме?ене методе Бро? пац . Оцена квал . студи?е % изгуб?ених паци?ената Apache скор Смртност (%) сред?а вредност по групама ARR (%) NNT ( 95% CI* ) P вредност 1. RCT 70 мес. " ISNS" vs.TPN 100 6 0 >8 17% (14 vs 20) 6 16,6 (0,1-33,3) p>0,05 2. RCT 10 дана TEN vs. TPN 22 5 0 >8 9,1 % (0 vs 9,1) 9,1 10,9 (0,07-22) p>0, 05 3. RCT 34 мес. NG vs.NJ исхрана 50 5 2 18 25,15% (18,5 vs 31,8) 13,3 7,5 (0,05-15) p>0, 05 4. RCT 34 мес. TEN vs. TPN 70 4 1,43 17,7 20,5% (6 vs 35) 29 3.4 (0,02-6,9) p=0,003 5. RCT 18 мес. TEN vs. TPN 50 6 0 >8 18% ( 20 vs 16) 4 25 (0,16-50) p>0, 05 p=1,000 6. RCT 29 мес. TEN vs. TPN 28 6 0 12,7 10,7% ( 0 vs. 15,8) 15,8 6,4 (0,04-12,7) p>0, 05 7. RCT 49 мес. TEN vs. TPN 107 5 28,18 16 27,1% ( 11,3 vs 42,6) 31,3 3,2 (0,02-6,3) p<0, 05 8. RCT 34 мес. TEN± Imipenem vs. TPN 28 5 0 >8 28,6% (19 vs. 40 ) 21 4,8 (0,13-41,6) p>0, 05 9. RCT 67 мес. LMWH 265 6 0 11,6 20,5% (10,4 vs 30,6) 20,2 4,9 (0,03-9,9) p<0,05 10. RCT 36 мес. "STEP-UP" vs. opеn necrosect. 88 5 0 14.,6 17,5% (19 vs 16) 3 33,3 (0,2-66,6) p=0, 70 11. RCT 46 мес. PTGD vs. ERCP+EP 107 6 2,88 14 6,95% ( 8 vs 5,9) 2,1 47,6 (0,3-95,2) p=0,798 12. RCT 10 мес. AGD 80 4 5 8,6 13,2% (5,3 vs 21,1) 15,8 6,3 (0,04-12,6) p<0, 05 13. RCT 96 дана high vs .low volt. CVVH early vs. late CVVH 37 5 0 >8 18,6% (5,56 vs.31,58) (11,11 vs. 26,32) 26 15,2 3,8 (0,03-10,7) 6.5 (0,3- 10,2) p<0, 01 p<0, 05 14. RCT 60 мес. CRAI инхибитора протеасе и антибиотика 78 5 10,26 >8 14,1% (5,1 vs. 23,1) 18 5,5 (0,03-11,1) p<0, 05 p=0,02 15. RCT 22 мес. РАF антагонист- Lexipafant 290 7 1,38 10 12% (10 vs. 15) 5 20 (0,1-40) p=0,131 16. RCT 13 мес. Antioxidant therapy (Vit. C, A, E) 39 7 2,2 11,2 5,12% (0 vs. 10,5) 10,5 9,5 (0,06-19) p>0, 05 * Границе повере?а за NNT Комбиновано-хируршко/ендоскопско лече?е и SAP Холандска студи?а из 2005 године ?е упо- редила ефикасност "step-up" приступа и стан- дардне, "отворене" некректоми?е, на укупно 88 испитаника. Обе групе паци?ената имале су континуирано постоперативно испира?е, (>4l/24h). Студи?ама ?е доказано да нема знача?не разлике у сма?е?у смртности, 19 % Лече?е тешког акутног панкреатитисa 37 за "step-up" метод и 16 % након класичног приступа; (р=0,70). NNТ вредност ?е веома висока и износи 33,3. Нове методе лече?а и SAP У ?инлинг болници, у Кини, 2001 године, у студи?и на 107 испитаника са били?арним SAP, установ?ено ?е да рана PTGD, приме- ?ена у 53 испитаника, нема примат, у односу на 48 испитаника, лечених стандардном, ен- доскопском ретроградном холангиопанкреа- тографи?ом (ERCP) са ендоскопском папило- томи?ом (EP). У PTGD групи, било ?е 8 % умрлих, а у ЕRCP, 5,9 %; (р=0,798). NNТ ?е био 47,6. У Кини, изме?у 2004 и 2005 год., у сту- ди?и са 20 % АGD-ом, 76 испитаника ?е до- би?ало по 100 ml дневно интравенске инфу- зи?е овог лека, на дан при?ема и пет дана ка- сни?е. Запажена ?е знача?но нижа смртност "ране" групе од 38 испитаника, само 5,3 %, за разлику од 21.1 % умрлих у "касно?" групи; (р<0,05). Клиничку знача?ност студи?е пот- врдила ?е и вредност NNT-а од 6.3 и ARR, од 15,8%. Тако?е, 2005 године, друга кинеска сту- ди?а са континуираним вено-венозним пре- чиш?ава?ем крви (CVVH), на 37 испитаника, упоре?ивала ?е ниско и високозапреминску CVVH, у количини од 1000 и 4000 ml/h, унутар првих 48 сати и после 96 часова од при?ема. По катетеризаци?и ?угуларне или феморалне вене, сви испитаници су доби?али и LMWH, у дози од 0,4 ml. Доказана ?е кли- ничка знача?ност студи?е са NNT вредностима од 3,8 и 6.5, али и ниском смртнош?у у групи са раном, 11,11% према 26,32% и високоза- преминском CVVH, 5,56% према 31,58%; (р<0,01 и р<0,05). Веома мала смртност , само 5.1%, прика- зана ?е и у студи?и са CRAI , у Варшави, 2003 године. CRAI: 240 mg/24h нафамостат меси- лата и 1g/24h имипенема, примао ?е 31 испи- таник током пет дана. Интравенска примена имипенема ?е настав?ена наредних девет дана, док ?е 39 контрола исти доби?ала у дози од 0,5 g/8h, 14 дана, са стопом смртности од 23,1%. Сма?е?е бро?а смртних случа?ева у CRAI групи било ?е високо знача?но; (р<0,05; p=0,02), као и сама студи?а са вреднош?у NNT од само 5,5. У британско? студи?и са PAF антагони- стом, из 1994 године, показан ?е низак утица? на смртност, у групи од 148 паци?ената ко?и су ова? лек доби?али, седам дана, у дози од 100 mg/24h, док ?е 138 контрола примало пла- цебо. Било ?е 10% умрлих у PAF и 15% у пла- цебо групи; (р=0,131). NNТ= 20. Сауди?ска студи?а из 2006 год., ни?е дока- зала нарочиту корист од примене антиокси- данаса. Стандардно ?е лечено 39 испитаника, али ?е ?их 19 примало дневно и 1g витамина Ц, интравенски, 10.000 ?единица витамина А, интрамускуларно и 200 mg витамина Е, орално,14 дана. Пра?ени су и оксидативни маркери у плазми: глутатион, супероксид ди- змутаза и малондиалдехид. Без обзира на NNТ вредност од 9.5 и укупну смртност од 5,12%, утица? витамина на ?ено сма?е?е ни?е био знача?ан; (p>0,05). Конзервативно лече?е и SAP У кинеско? студи?и са "индивидуалном постепеном хран?ивом потпором" (ISNS), из 2002 године, 50 испитаника ?е доби?ало албу- мин, 10-20 g дневно уз ТPN, затим, комбино- вану, парентералну и ентералну исхрану и при кра?у лече?а, само ТЕN. На иск?учиво ТPN било ?е 50 контрола. Показано ?е да у по- гледу смртности ни?е било разлика изме?у "ISNS" и контролне групе; 14 % наспрам 20 %; (р>0,05). NNТ =16,6. У студи?и спроведено? у Барселони 2006 године, 22 испитаника ?е хра?ено иск?учиво са 1.5-2 g протеина/kg и 30-35 кcal/kg дневно, 10 дана. Нутритивну формулу примало ?е 11 паци?ената, назо?е?унално (NJ), док ?е 11 кон- трола са ТPN хра?ено преко централне вен- ске лини?е. У ТЕN групи ни?е било смртних исхода, док ?е у ТPN било 9,1%, због чега се утица? оваквог лече?а не доводи у везу са знача?ним сма?е?ем смртности; (р>0,05). NNТ =10,9. Глазговска пилот студи?а, из 1997 године, на 27 испитаника са назогастричном (NG) исхраном, ни?е показала нарочиту корист од исте, у односу на 22 контроле са NJ исхраном Без обзира на пут примене, сви испитаници су доби?али по 1 kcal/ml и 40 g/l протеина, у дози од 30-100 ml/h, на?више 2000 kcal дневно, све време лече?а. Умрло ?е пет у NG и седам испитаника у NJ групи; (р>0,05). NNТ =7,5. Руска студи?а из 2002 године, ?е дефини- тивно потврдила предност седмодневне ТЕN у 35 испитаника, NJ хра?ених 1,5 g-ом про- теина и са 30 кcal/kg дневно, наспрам 34 кон- трола са ТPN (10% декстроза, 10% емулзи?е масти и 10% аминокиселински раствори).У ТPN групи умрло ?е 35%, а у ТЕN, свега 6%; Иван Празник 38 (р=0,003). Студи?а ?е била статистички, али и клинички знача?на, ?ер ?е NNT био 3.4 . Проспективна студи?а из 2006 год.ине у Нехру болници, у Инди?и, ни?е показала знача?ни?и утица? TEN на ARR од смртног исхода у 25 испитаника иници?ално хра?ених нутритивним формулама, унутар 72 сата од при?ема и током наредних 14 дана. Укупни дневни унос био ?е 2,500-2,700 kcal и 120-130 g протеина, брзином од 20-30 ml/h. Исти про- токол ?е приме?ен и у 25 контролних паци?е- ната са TPN. У TEN групи, било ?е 20% умр- лих у односу на 16% контролне групе; (p=1,000). NNТ = 25. Канадска студи?а из 2001 године ?е упоре- дила 10 испитаника на ентерално? исхрани (Peptamen ?), 25 ml/h, са постепеним пове?а- ва?ем за по 10 ml/h, сваких 6 сати, са 18 кон- трола ко?е су парентерално доби?але 10% дек- строзу и емулзи?е масти (Intralipid?). Дневни унос за обе групе био ?е 25 kcal/kg и 1,5 g/kg протеина дневно. Умрло ?е 15,8% контрола, док у TEN групи ни?е било смртних случа?ева; ( p>0,05). NNТ= 6,4. Кинеска студи?а спроведена од 2003 до 2007 године, показала ?е корисне ефекте TEN на 53 испитаника ко?и су били хра?ени имуно-нутритивном формулом, са дневним уносом од 20 ml/h, 25-30 kcal/kg и 1,5 g/kg протеина. Контролна 54 испитаника на ТPN, доби?ала ?е растворе гликозе, витамина, ми- нерала, у количини од 2000 ml и 250 ml 20% емулзи?а масти, са 25-30 kcal/kg и 1,2 g/kg протеина дневно. Студи?а ?е клинички знача?на ?ер NNT износи 3.2, а смртност 42.6% у ТPN и 11,3% у TEN групи; (p<0,05). Рандомизована, двофазна Будимпештан- ска студи?а из 2002 године, са ентералном исхраном, без обзира на вредности NNT од 4,8, ни?е знача?но утицала на смртност; ( p>0,05). Заправо, 10 паци?ената са ТPN доби- ?ало ?е 5-16 дана, интравенски, 3 g/kg 10% декстрозе, 1-1,5 g/kg 10% амино-киселинских раствора и 0,8-1,3 g/kg 10% или 20% емулзи?а масти са 30 kcal/kg дневно. Имунонутритивну формулу, са 40 kcal/ml/h и 22,5 g/500 ml про- теина преко NJ сонде, доби?ао ?е 21 паци?ент, 5-9 дана. Антибиотик ?е приме?иван уз енте- ралну исхрану, од четвртог дана, на 12 h, код 14 паци?ената. Кинеска студи?а са нискомолекуларним хепарином (LMWH), окончана 2004 године, указала ?е на знача?но нижу смртност, 10,4 %, у групи од 135 испитаника ко?и су поред ста- ндардног лече?а исти доби?али седам данa, у дози од 100 ?g/kg дневно. Смртност 130 кон- трола са стандардном терапи?ом била ?е 30,6 %; (р<0,05). Клиничку знача?ност студи?е пот- врдила ?е и вредност ARR-a од 20,2 и NNT-a од 4,9. ДИСКУСИ?А Анализа резултата студи?а са CRAI инхи- биторима протеазе, интравенском суплемен- таци?ом AGD-а и раном, високо-запремин- ском CVVH, указу?е на предност нових мето- да у лече?у SAP у односу на тако?е, веома знача?не и корисне ефекте од примене LMWH и ТЕN, потвр?ене у многим студи?ама. Тако- ?е, после децени?е испитива?а, студи?е са ентералном исхраном потвр?у?у ?ену важну улогу у одржава?у интегритета црева, чиме се ума?у?е тежина болести, оксидативни стрес и утиче на исход лече?а. Резултати не- ких, клинички знача?них студи?а са ТЕN, ука- зу?у и на неопходност уво?е?а имунонутри- тивних формула са глутамином. Ствара?ем "протеина топлотног шока 70", глутамин под- стиче рапидну пролифераци?у лимфоцита и ентероцита чиме по?ачава цревну бари?еру за микроорганизме, а сма?у?е интестиналну атрофи?у и продукци?у интестиналних про- инфламаторних цитокина. Тако?е, сма?ена пропуст?ивост црева, у смислу бактери?ске транслокаци?е, повезана ?е са изузетно ниском смртнош?у од инфициране некрозе панкреа- са8-11 . Потпуним NJ хра?е?ем у односу на NG, "штеди" се панкреас. Заправо, пласира- ?ем сонде од Тра?цовог лигамента ка дистал- ном ?е?унуму, "прескочено" ?е достав?а?е хран?ивих састо?ака у желудац и дванаесто- палачно црево, чиме ?е избегнута стимулаци?а егзокрине панкреасне секреци?е6,12 . Додатно, приме?ено ?е да рана NJ исхрана сма?у?е ра- зво? вишеструке органске слабости и сеп- тичних компликаци?а13 . Клинички знача?на терапи?ска и специ?ална анти-тромбинска активност LMWH, снажни?а ?е од нефракцио- нираног хепарина, што потвр?у?е кинеска студи?а из 1998 године. Нови?а истражива?а показу?у да утица?ем на микроциркулаци?у запа?еног панкреаса, LMWH може сма?ити ослоба?а?е инфламаторних меди?атора, сма- ?е?ем активности нуклеарног фактора капа- Б, у нисходно? регулаци?и нивоа фактора ту- морске некрозе алфа (TNF-alfa) и интерлеу- кина 6 (IL-6)14 . У студи?ама са "step-up" приступом, доста добра контрола извора инфекци?е, доводи се у Лече?е тешког акутног панкреатитисa 39 везу са понав?аним ендоскопским дренажама инфицираних течних колекци?а и минимално инвазивним, ретроперитонеалним укла?а?ем "инфицираног" некротичног ткива. С обзиром на минималну трауму, комфор и ?едностав- ност приликом ретроперитонеалног, транспе- ритонеалног или трансгастричног уво?е?а ендоскопа, са постепеним хируршким дебри- дманом, пове?ава се и ризик од накнадног уноше?а инфекци?е, што у поре?е?у са "отвореним" приступом и комплетним укла- ?а?ем некрозе, нема утица?а на сма?е?е смртности, али ?е знача?но сма?ена по?ава неинфективних компликаци?а, посебно лапа- рокела. Дебридман се изводи прстенастим форцепсом, преко перкутаног дрена, под кон- тролом камере и сукци?ом некротичног мате- ри?ала15,16 . Премда ?едноставни?а и лакша за изво?е?е, Селдин?ерова техника трансхепа- тичног уво?е?а игле од 18 F, под контролом ултразвука, погодна ?е за паци?енте са загла- в?еним каменцима у ампули холедоха или спазмом Оди?евог сфинктера, код ко?их ни?е могу?е урадити ERCP са EP-ом, с обзиром на приближно исту учесталост смртних исхода17 . Рана примена AGD-а због опоравка ?ели?- ских заштитних механизама утиче и на имун- ске механизме, метаболички стрес, отпорност цревне бари?ере на хипоперфузи?у и бактери?- ску транслокаци?у, разво? септичних компли- каци?а и клинички знача?но сма?е?е смртно- сти9 . Инхибитори протеазе испо?ава?у широ- ку инхибиторну активност на ензиме панкреаса, коагулациони систем, продукци?у проинфламаторних цитокина и систем ком- племента, али механизам ?ихове активности ?е и да?е не?асан. Студи?е ?ихове ефикасно- сти почи?у шездесетих, а настав?ене су де- ведесетих година прошлог века. Непрекидна седмодневна интравенска примена високих доза апротинина и габексат-месилата, у овим студи?ама, не утиче знача?но на смртност па- ци?ената, зато што исхеми?а и оште?ена ми- кроциркулаци?а отежава?у продира?е ових лекова у ткиво панкреаса. То потвр?у?у и мета-анализе RCTs из 2004-те године6 . Стална локална примена одре?ених доза нафамостат-месилата преко ?едне од артери?а ко?е запа?ени панкреас снабдева?у крв?у, драматично пове?ава ?егову ткивну концен- траци?у, што знача?но сма?у?е стопу смртно- сти, па ?е од изузетне користи за клинички рад18 . У ?апану данас, све ве?у примену нала- зи рана, CVVH. Услед апсорпци?е за полиме- тилметакрилатну мембрану укла?а?у се проинфламаторни цитокини: ТNF-аlfа, IL-1 bета, IL-6 и ТNF-alfa рецептор, чиме ?е знача?но сма?ена смртност од SAP; то указу?е на потребу за ?еном све ве?ом клиничком применом6,7 . Да мали молекули и хуморални посред- ници запа?е?а има?у битну улогу у настанку компликаци?а, показу?е и студи?а са PAF анта- гонистима. Знача?но сма?е?е локалних ком- пликаци?а, синдрома системског инфлама- торног одговора и системске сепсе, припису?е се ?иховом утица?у на IL-8 и Е-selectin. Ме?утим, у погледу органске слабости и смртних исхода, нису забележени корисни ефекти од употребе ових лекова. Додатно, ?ихова системска примена ни?е оправдана и повезу?е се са настанком срчаних удара, али и других кардиоваскуларних компликаци?а19 . Примена витамина А, Ц и Е, као егзоге- них "чистача" слободних радикала током ?е- ли?ског оште?е?а у SAP, нажалост, ни?е имала знача?ан позитивни утица? на сма?е?е ризика од смртног исхода. Прво, овом студи- ?ом ?е потвр?ена логична претпоставка да су некротичне ?ели?е практично неповратно оште?ене, па отуда и ?ихова неспособност да "одговоре" на спо?аш?е стимулусе. Друго, нису уочене знача?не промене у концентраци- ?ама ендогених антиоксиданаса, измерених током студи?ског периода, 1. и 7. дана, као ни на контролним снимцима трбуха. Из свегa произилази да су лака и сред?е-тешка форма болести, одговара?у?и терапи?ски "прозор", за ефикасно делова?е ових антиоксиданаса, што ни?е случа? када ?е у пита?у SAP, па су кори- сни ефекти од ?ихове употребе минимални20 . ЗАК?УЧАК Континуирана регионална артери?ска инфузи?а инхибиторима протеазе у комбина- ци?и са антибиотиком, интравенска супле- ментаци?а аланил-глутамин дипептида и рана, високо-запреминска континуирана вено-ве- нозна хемофилтраци?а, показале су на?бо?и резултат у лече?у паци?ената са тешким акут- ним панкреатитисом. Тако?е, употреба ни- скомолекуларног хепарина и тоталне енте- ралне исхране знача?но ?е утицала на сма?е- ?е ризика од смртног исхода (график 1). С обзиром на добре ефекте лече?а, примена на- ведених стандардних и нових метода ?е знача?на за клиничку праксу. Ограничава?у?и фактор у коначно? клиничко? процени ?ихове терапи?ске ефикасности био ?е мали узорак, па исту треба потврдити у буду?им истражи- ва?има, на ве?ем узорку испитаника. Иван Празник 40 График 1. Сред?а вредност и проценат умрлих паци?ената од SAP по групама, лечених различитим методама ЛИТЕРАТУРА: 1. Garg PK. Acute Pancreatitis-ECAB. New Delhi: Else- vier Health Sciences, 2010. 2. Forsmark CE. Pancreatitis and its complications. Totowa: Humana Press Inc., 2005. 3. Klingensmith ME. The Washington Manual of Surgery. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 4. Balthazar EJ. Imaging of the Pancreas: Acute and Chronic Pancreatitis. Berlin-Heidelberg: Springer- Verlag, 2007. 5. Gloor B, Schmidtmann AB, Worni М, Ahmed Z, Uhl W, Büchler MW. Pancreatic sepsis: prevention and therapy. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2002; 16: 379-90. 6. Hirota M, Takada T, Kitamura N, et al. Fundamental and intensive care of acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2010; 17: 45-52. 7. Jiang HL, Xue WJ, Li DQ, et al. Influence of continuo- us veno-venous hemofiltration on the course of acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2005; 11: 4815-21. 8. Déchelotte P, Hasselmann M, Cynober L, et al. L- alanyl-L-glutamine dipeptide–supplemented total pa- renteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in critically ill patients: The French controlled, randomized,double-blind, multicenter study. Crit Care Med 2006; 34: 598-604. 9. Xue P, Deng LH, Xia Q, et al. Impact of alanyl-gluta- mine dipeptide on severe acute pancreatitis in early stage. World J Gastroenterol 2008; 14: 474–8. 10. Wu XM, Ji KQ, Wang HY, Fu Li G, Zang B, Min Chen W. Total Enteral Nutrition in Prevention of Pan- creatic Necrotic Infection in Severe Acute Pancreatitis. Pancreas 2010; 39: 248-51. 11. Doley RP, Yadav TD, Wig JD, et al. Enteral Nutrition in Severe Acute Pancreatitis. JOP. J Pancreas 2009; 10: 157-62. 12. Louie BE, Noseworthy T, Hailey D, Gramlich LM, Ja- cobs P, Warnock GL. 2004 MacLean–Mueller Prize Enteral or parenteral nutrition for severe pancreatitis: a randomized controlled trial and health technology assessment. Can J Surg 2005; 48: 298–306. 13. Ola?h A, Pardavi G, Bela?gyi T, Nagy A, Issekutz A, Mohamed GE. Early Nasojejunal Feeding in Acute Pancreatitis Is Associated With a Lower Complication Rate. Nutrition 2002; 18: 259–62. 14. Sheng LX, Fu Q, Qin LJ, et al. Low Molecular Weight Heparin in the Treatment of Severe Acute Pancreatitis: A Multiple Centre Prospective Clinical Study. Asian J Surg 2009; 32: 89-94. 15. Van Santvoort HC, Besselink MG, Bakker OJ, et al. A Step-up Approach or Open Necrosectomy for Necroti- zing Pancreatitis. N Engl J Med 2010; 362: 1491-502. 16. Besselink MG, Van Santvoort HC, Nieuwenhuijs VB, et al. Minimally invasive 'step-upapproach' versus maximal necrosectomy in patients with acute necroti- sing pancreatitis (PANTER trial): design and rationale of a randomised controlled multicenter trial. BMC Surgery 2006; 6: 6. 17. Yu W, Li W, Wang Z, Ye X, Li N, Li J. Early percuta- neous transhepatic gallbladder drainage compared with endoscopic retrograde cholangiopancreatography and papillotomy treatment for severe gallstone associated acute pancreatitis. Postgrad Med J 2007; 83: 187-91. 18. Piavscik M, Rydzewska G, Milewski J, et al.The Re- sults of Severe Acute Pancreatitis Treatment With Continuous Regional Arterial Infusion of Protease Inhibitor and Antibiotic. A Randomized Controlled Study. Pancreas 2010; 39: 863-7. 19. Johnson CD, Kingsnorth AN, Imrie CW, et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of a plate- let activating factor antagonist, lexipafant, in the treat- ment and prevention of organ failure in predicted seve- re acute pancreatitis. Gut 2001; 48: 62-9. 20. Bansal D, Bhalla А, Bhasin DK, et al. Safety and Efficacy of Vitamin-based Antioxidant Therapy in Pa- tients with Severe Acute Pancreatitis: A Randomized Controlled Trial. Saudi J Gastroenterol. 2011; 17: 174–9.